微波消融联合免疫检查点抑制剂：为肺癌治疗带来新希望

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Microwave ablation combined with immune checkpoint inhibitor enhanced the antitumor immune activation and memory in rechallenged tumor mouse model

为解决肺癌治疗难题，研究人员开展 MWA 联合 ICIs 治疗 NSCLC 的研究，发现联合疗法疗效更佳，意义重大。

　　肺癌，这个 “健康杀手”，长期霸占着癌症发病率和死亡率排行榜的高位。传统治疗手段在它面前，往往显得力不从心。就拿非小细胞肺癌（NSCLC）来说，微波消融（MWA）作为一种超微创治疗方法，虽然能凭借较大的消融区、较短的消融时间和较低的热沉效应在肺癌治疗中占据一席之地，还能引发抗肿瘤免疫反应，但这种免疫反应就像一阵风，来得快去得也快，不够稳定，无法彻底清除体内复发的肿瘤细胞。而免疫疗法，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表，虽在癌症治疗领域掀起了一阵革命，可单药治疗晚期 NSCLC 时，临床疗效也差强人意。在这样的困境下，为了给肺癌患者找到更有效的治疗方案，山东省第一医科大学附属第一医院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。该研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上，为肺癌治疗开辟了新的方向。

研究人员在探索肺癌治疗新策略的过程中，运用了多种关键技术方法。他们收集了山东省第一医科大学附属第一医院 62 例 NSCLC 患者的临床资料，进行回顾性分析。同时，建立小鼠肿瘤再挑战模型，通过细胞实验和动物实验，借助流式细胞术、免疫组化分析等技术，深入探究 MWA 联合 ICIs 治疗肺癌的效果及机制。

下面来看具体的研究结果：

1. MWA 联合 ICI 疗法产生良好临床结果：研究人员对接受 ICIs 单药治疗和 MWA 联合 ICIs 治疗的两组肺癌患者进行回顾性分析。结果显示，两组患者在基本特征上没有显著差异。联合治疗组的客观缓解率（ORR）显著高于单药治疗组，无进展生存期（PFS）也明显更长。这表明 MWA 联合 ICIs 治疗肺癌的方案比单药治疗更具前景12。
2. MWA 单药治疗不足以抑制再挑战肿瘤生长但上调其 PD-L1 表达：研究人员利用肿瘤再挑战模型发现，MWA 单药治疗虽然能有效消融原发性肿瘤，但对再挑战肿瘤的生长没有抑制作用，且会使再挑战肿瘤的 PD-L1 表达上调。这意味着 MWA 单药治疗无法有效防止肿瘤复发，还可能让肿瘤的免疫逃逸能力变强34。
3. MWA 与 αPD-L1 疗法联合显示出协同抗肿瘤效果：鉴于 MWA 治疗后再挑战肿瘤的 PD-L1 表达上调，研究人员将 MWA 与抗 PD-L1 抗体（αPD-L1）联合使用。结果发现，联合治疗能显著抑制再挑战肿瘤的生长，减少肿瘤复发，延长小鼠生存期。进一步研究表明，联合治疗可促进 CD8⁺T 细胞浸润到肿瘤中，增强其抗肿瘤功能，且这种协同抗肿瘤效果依赖于 CD8⁺T 细胞56。
4. MWA 与 αPD-L1 疗法联合增强了 TdLNs 内 CD8⁺T 细胞的功能：肿瘤引流淋巴结（TdLNs）是机体抗肿瘤免疫反应的重要场所。研究人员发现，联合治疗后，TdLNs 内 CD8⁺T 细胞的细胞毒性显著增强，分泌的 IFN-γ 和 TNF-α 明显增加，T 记忆细胞尤其是 CD8⁺T 中央记忆（Tcm）细胞的比例显著提高。在脾脏中也观察到类似现象，这说明联合治疗增强了机体的抗肿瘤免疫能力78。
5. MWA 与 αPD-L1 联合增加了 TdLNs 中迁移性 DCs 的比例并促进 DC1 激活：常规树突状细胞（cDCs）在免疫系统中起着关键的抗原呈递作用。研究发现，联合治疗显著增加了 TdLNs 中迁移性 DCs（Mig DCs）的比例，恢复了 Mig DCs 中 cDC1 的比例，并促进了 cDC1 的激活，但在脾脏中未观察到明显变化。这表明联合治疗能有效调节 TdLNs 的免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应910。
6. 联合治疗增强的疗效依赖于淋巴细胞从 TdLNs 向肿瘤的迁移：研究人员使用 FTY720 阻断淋巴细胞从 TdLNs 向肿瘤的迁移，结果发现联合治疗的抗肿瘤效果消失，肿瘤生长不受控制。这证实了联合治疗的疗效依赖于淋巴细胞从 TdLNs 向肿瘤的迁移，凸显了 TdLNs 在联合治疗中的重要作用1112。

综合研究结果和讨论部分，这项研究意义非凡。它不仅通过临床回顾性研究和动物实验，证实了 MWA 联合 ICIs 治疗晚期 NSCLC 具有显著的临床疗效，还深入探究了联合治疗的潜在机制。研究发现 MWA 治疗后肿瘤复发可能与 PD-L1 表达上调有关，而联合治疗能通过增强 CD8⁺T 细胞的浸润和功能、调节 TdLNs 的免疫微环境等机制发挥协同抗肿瘤作用，且疗效依赖于 TdLNs。不过，该研究也存在一些局限性，比如缺乏临床患者样本的进一步验证，对 CD8⁺T 细胞的耗竭状态等方面的研究还不够深入。但无论如何，这项研究为肺癌治疗提供了新的思路和理论依据，有望推动肺癌治疗领域的进一步发展，让更多肺癌患者受益。