化疗对 CLDN18.2 阳性胃癌肿瘤微环境的影响：探索免疫抑制新机制

《British Journal of Cancer》：Claudin18.2-positive gastric cancer-specific changes in neoadjuvant chemotherapy-driven immunosuppressive tumor microenvironment

为探究化疗联合抗 CLDN18.2 抗体疗效问题，研究人员分析样本，发现化疗可致 CLDN18.2 阳性胃癌 TME 免疫抑制。

　　背景：Claudin 18 异构体 2（CLDN18.2）是胃癌（GC）的潜在治疗靶点。然而，化疗联合抗 CLDN18.2 抗体在 CLDN18.2 阳性胃癌中的疗效有限，且化疗诱导的肿瘤微环境（TME）变化尚不明确。方法：本研究通过单细胞 RNA 测序和多重免疫荧光技术，分析了 37 例胃癌样本（包括 11 例 CLDN18.2 阳性病例），以评估化疗对 CLDN18.2 阳性胃癌肿瘤微环境的影响。结果：接受化疗的 CLDN18.2 阳性胃癌中，细胞毒性自然杀伤细胞（NK 细胞）的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）相关基因表达水平低于未接受化疗的 CLDN18.2 阳性胃癌，而调节性 T 细胞（Tregs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的 TGFB1 表达水平更高。此外，接受化疗的 CLDN18.2 阳性胃癌中，NK 细胞、Tregs 和 TAMs 比未接受化疗的更为丰富。这些化疗诱导的变化在 CLDN18.2 阴性胃癌中不存在。细胞间相互作用分析发现，接受化疗的 CLDN18.2 阳性胃癌存在独特的相互作用，包括细胞毒性 NK 细胞（信号发送者）与效应 Tregs（信号接收者）之间的 CCL5 - CCR5 信号传导，以及效应 Tregs（信号发送者）与 TAMs（信号接收者）之间的 TGFB1 - TGFBR 信号传导。与未接受化疗的 CLDN18.2 阳性胃癌相比，接受化疗的 CLDN18.2 阳性胃癌中，细胞毒性 NK 细胞的 CCL5 表达水平更高，CCR5 阳性 Tregs 更普遍，TAMs 的 TGF - β 受体特征评分更高。结论：研究结果表明，化疗可导致 CLDN18.2 阳性胃癌特异性的免疫抑制性肿瘤微环境改变。