糖尿病与实体肿瘤免疫：探索关联，开启精准治疗新篇

《TRENDS IN Immunology》：Diabetes can impact cellular immunity in solid tumors

为探究 2 型糖尿病（T2D）与实体肿瘤的免疫关联，研究人员开展相关研究，发现 T2D 影响抗肿瘤免疫，或助优化癌症治疗。

　　

糖尿病对实体肿瘤细胞免疫的影响研究解读

在全球范围内，癌症的发病率日益攀升，2 型糖尿病（T2D）也成为了一种极为常见的慢性代谢疾病。这两种疾病常常相伴出现，给患者的健康带来了极大的挑战。T2D 以胰岛素抵抗和胰腺 β 细胞功能障碍导致的高血糖为特征，而癌症患者一旦合并 T2D，其癌症复发率和死亡率都显著增加。目前，虽然知道年龄、肥胖等因素与这两种疾病相关，但 T2D 如何具体影响肿瘤免疫反应，以及二者之间复杂的相互作用机制仍不明确。不同类型癌症和动物模型的研究结果差异较大，这使得深入了解它们之间的关系困难重重。

为了揭开这些谜团，西安交通大学第二附属医院等机构的研究人员展开了深入研究。这项研究意义重大，若能明晰 T2D 与肿瘤免疫的关系，将为癌症治疗和患者管理提供新的思路，有望改善患者的预后情况。该研究成果发表在《TRENDS IN Immunology》杂志上。

研究人员在研究过程中运用了多种技术方法。他们通过建立多种小鼠肿瘤模型，如小鼠原位乳腺癌（BRCA）模型、非酒精性脂肪性肝炎诱导的肝细胞癌（NASH-HCC）模型等，来模拟糖尿病与癌症共病的情况。同时，对小鼠和人类的肿瘤组织、血液样本进行细胞分析和转录组测序，以此探究免疫细胞的变化以及相关基因的表达情况。在研究过程中，还涉及到细胞培养、基因编辑等实验技术，从多个层面深入剖析糖尿病对实体肿瘤免疫的影响。

糖尿病与癌症的流行病学及疾病过程关联

T2D 全球患者众多，是癌症的重要危险因素。癌症患者患 T2D 时，复发率和死亡率更高。年龄和肥胖虽与二者相关，但 T2D 本身也会通过多种生理变化影响肿瘤发展，比如高血糖和高胰岛素血症促进肿瘤生长，慢性炎症损害免疫功能。不过，目前相关研究有限且结果不一，给深入了解二者关系带来困难。

糖尿病对实体肿瘤中抗原呈递细胞（APCs）的影响

在小鼠模型中，患糖尿病的肿瘤小鼠循环单核细胞数量减少，但肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）数量增加。不同癌症模型中，TAMs 的变化与趋化因子表达有关，但尚未发现普遍规律。在功能上，糖尿病小鼠的 TAMs 呈现出抑制性表型，抗原呈递能力下降。对于树突状细胞（DCs），糖尿病小鼠肿瘤中 DCs 数量和频率降低，高糖代谢也会影响其功能，进而影响抗肿瘤 T 细胞反应。这表明 T2D 会影响 APCs 的数量和功能，增强其免疫抑制特性。

其他髓系细胞在糖尿病相关实体癌中的作用

除了巨噬细胞和 DCs，其他髓系细胞也在糖尿病相关实体癌中发挥作用。在小鼠模型中，高血糖会减少循环粒细胞集落刺激因子（G-CSF），降低多形核中性粒细胞（PMN）生成，但会增加肿瘤中髓系来源的抑制细胞（MDSCs）数量。不同癌症患者中，PMN 和 MDSCs 的浸润情况不同，高血糖可能通过影响趋化因子招募这些细胞，增强肿瘤微环境的免疫抑制，影响患者预后。

2 型糖尿病患者实体肿瘤中某些淋巴细胞群的功能受损

自然杀伤（NK）细胞在肿瘤免疫监视中至关重要，但糖尿病会损害其功能。在体外实验和小鼠模型中，糖尿病小鼠的 NK 细胞杀伤肿瘤细胞的能力下降，相关抗肿瘤因子表达减少，且肿瘤细胞表面 NK 细胞激活配体表达降低。对于 T 细胞，糖尿病对 CD8⁺ T 细胞的影响大于 CD4⁺ T 细胞，会导致其在肿瘤中的数量和频率改变，影响抗原处理和呈递，促进 T 细胞耗竭，降低免疫治疗效果。此外，糖尿病还会影响 B 细胞的数量和功能，不过具体机制尚需进一步研究。

研究结论与讨论

综合来看，T2D 会影响肿瘤的免疫微环境，抑制免疫细胞功能，促进肿瘤生长。然而，目前研究仍存在许多未知之处。例如，T2D 对其他免疫细胞如先天淋巴细胞、组织驻留记忆 T 细胞等的影响尚不明确；T2D 如何调节免疫细胞在淋巴结、血液和肿瘤之间的迁移也有待研究；T2D 影响肿瘤微环境的分子机制还需深入探索；除了高血糖，T2D 相关的其他代谢因素对肿瘤微环境的影响也需要进一步研究。此外，抗糖尿病药物对癌症免疫治疗的影响也需要更多精心设计的临床研究来明确。

这项研究为理解糖尿病与实体肿瘤的关系提供了重要线索，但要将这些发现转化为临床实践，实现个性化免疫治疗和精准治疗，还有很长的路要走。未来的研究需要聚焦于上述未知领域，为改善糖尿病合并癌症患者的治疗效果和预后提供更坚实的理论基础和实践指导。