肾上腺皮质衰老：一种与衰老相关的病理？—— 探究其影响与意义

《Journal of Endocrinological Investigation》：Adrenal cortex senescence: an ageing-related pathology?

为探究肾上腺皮质衰老是否为衰老相关病理，研究人员分析其随年龄变化及临床影响，结果或助于促进健康长寿。

　　

论文解读：肾上腺皮质衰老，真的是一种与衰老相关的病理吗？

在人体的生理舞台上，肾上腺如同隐藏在肾脏上方的神秘 “指挥家”，默默掌控着众多关键生理进程。它分泌的各类激素，像是矿物质皮质激素、糖皮质激素、性激素、肾上腺素和去甲肾上腺素等，对维持人体电解质平衡、血压稳定、新陈代谢、免疫调节、性发育以及应激反应等至关重要。随着岁月的流逝，人体各器官都会逐渐出现衰老迹象，肾上腺也不例外，肾上腺皮质衰老这一现象逐渐引起科学界的关注。

过去，人们对肾上腺皮质衰老的认识较为模糊，不清楚它是否真的属于一种与衰老相关的病理状态。按照国际衰老相关病理分类协会（ICCARP）的定义，衰老相关病理需要满足随着年龄增长而发展或进展、与功能衰退相关或导致功能衰退、有人类研究证据支持这几个条件。而肾上腺皮质衰老在激素分泌变化方面表现突出，尤其是脱氢表雄酮（DHEA）和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）分泌减少，这种变化与多种不良临床结果存在关联，但一直缺乏明确的定论。为了深入了解肾上腺皮质衰老的本质，来自 Cardiff Metropolitan University 等多个研究机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Journal of Endocrinological Investigation》上。

研究人员在研究过程中，运用了多种技术方法。他们通过对大量人类研究数据的综合分析，获取不同年龄阶段肾上腺皮质激素分泌变化的信息；借助动物模型，观察肾上腺在衰老过程中的结构和功能变化，如在非人灵长类动物模型中探究基因表达的变化；还进行了一些临床试验，比如对健康老年人补充 DHEA 的试验，评估其对人体各项指标的影响。

在研究结果方面，研究人员从多个角度进行了分析：

• DHEA 和 DHEAS 与衰老的关系：DHEA 是灵长类动物体内含量最为丰富的类固醇激素，在胎儿发育时期，肾上腺会大量分泌 DHEA 和 DHEAS，不过出生后其分泌量迅速下降，在 1 - 5 岁时维持在较低水平。随后，在 “肾上腺皮质机能初现” 阶段，即 2 - 30 岁期间，DHEA 和 DHEAS 水平逐渐上升并达到峰值。30 岁之后，它们的循环水平会随着年龄增长而下降，到 70 岁时，DHEAS 水平可能降至峰值的 10 - 20%。而且，DHEA 的分泌还遵循昼夜节律，随着年龄增长，不仅循环水平降低，其昼夜节律和脉冲幅度也会减弱。
• DHEA 的功能及缺乏影响：作为重要的性类固醇前体，DHEA 能够转化为雄烯二酮，进而转化为睾酮和雌二醇，在绝经后女性体内，肾上腺成为雌激素和睾酮的主要来源。此外，DHEA 和 DHEAS 在中枢神经系统和免疫系统中也发挥着重要作用，它们可以直接与大脑中的多种受体相互作用，如 sigma、谷氨酸、N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）和 γ - 氨基丁酸（GABA_A）受体，被认为具有抗抑郁和抗焦虑的作用，还能促进神经元生长和发育、改善神经胶质细胞存活以及调节认知功能。然而，随着年龄增长出现的 DHEA 缺乏与多种不良临床结果相关，包括全因死亡率和心血管疾病死亡率增加、功能状态不佳、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）、神经发育和神经退行性疾病（如精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病）、糖尿病以及低骨矿物质密度等。不过，目前还不清楚低循环 DHEA/DHEAS 是导致功能衰退的原因，还是仅仅与疾病相关或是疾病过程的结果。
• 醛固酮与衰老的关系：醛固酮是肾上腺皮质球状带分泌的主要矿物质皮质激素，它在维持血压和血清钠浓度方面发挥着关键作用，主要受血管紧张素（Ang）II、循环钾水平和促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节。随着年龄增长，醛固酮分泌的变化存在争议，一方面有研究表明其分泌会下降，另一方面也有研究发现其自主分泌会增加。老年人肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）功能下降，对醛固酮分泌的调节能力减弱，同时肾上腺组织学也发生变化，出现醛固酮分泌细胞簇（APCC），这些变化可能导致血压异常和心血管疾病风险增加。
• 皮质醇与衰老的关系：皮质醇是肾上腺皮质束状带分泌的主要糖皮质激素，具有多种重要生理功能，其分泌呈现脉冲式和昼夜节律性，早晨分泌量最高，晚上最低。随着年龄增长，皮质醇分泌会增加，且对糖皮质激素反馈信号的敏感性降低。皮质醇分泌增加与认知功能受损、糖尿病、肥胖、高血压、骨质疏松和心血管疾病等风险增加相关，但它在代谢综合征中的具体作用仍不明确。
• 肾上腺结构和功能的衰老变化：动物模型研究发现，随着年龄增长，肾上腺出现多种结构和功能变化，如在非人灵长类动物中，肾上腺各层（球状带、束状带、网状带和髓质）出现 p21^Cip1阳性细胞积累、聚集体沉积、淀粉样 β 肽异常积累、衰老抗原 GPNMB 表达增加以及脂褐素异常沉积等。同时，肾上腺皮质分化受损，网状带形成受阻，T 细胞和巨噬细胞数量增加，基因表达也发生变化，激素代谢相关基因下调，细胞因子产生和白细胞细胞 - 细胞粘附相关基因激活。而且，年龄增长还伴随着肾上腺肿瘤患病率的增加。

研究结论表明，肾上腺皮质衰老在很大程度上符合衰老相关病理的标准。随着年龄增长，肾上腺皮质激素分泌发生显著变化，DHEA 和 DHEAS 分泌减少，皮质醇分泌增加，这些变化与多种不良临床结果相关，并且有人类研究作为证据支持。然而，目前仍有一些问题需要进一步研究，比如 DHEA/DHEAS 分泌减少的确切病理后果、皮质醇分泌增加的潜在机制以及年龄相关的醛固酮分泌变化的详细情况等。这项研究对于推动对衰老相关疾病的理解具有重要意义，如果能够明确肾上腺皮质衰老为衰老相关病理，将有助于开发针对性的诊断和治疗方法，从而延缓或逆转其进程，提高老年人的生活质量，促进健康长寿。