中国乳腺癌患者 HER2 低表达及超低表达状态的多中心研究：患病率与一致性分析，为精准诊疗提供关键依据

《Breast Cancer Research》：Prevalence and concordance of HER2-low and HER2-ultralow status between historical and rescored results in a multicentre study of breast cancer patients in China

为准确评估 HER2-low 和 HER2-ultralow 状态，研究人员开展多中心研究，发现其患病率并分析一致性，意义重大。

　　

乳腺癌研究新突破：HER2 低表达与超低表达状态的多中心探索

在全球范围内，乳腺癌已成为女性健康的一大 “劲敌”，每年约有 230 万新发病例。其中，HER2 基因的过表达与乳腺癌的高复发风险和不良预后紧密相连。过去，HER2 状态主要采用二元分类法，将患者分为 HER2 阳性（免疫组化 [IHC] 评分 3⁺或 IHC 2⁺且原位杂交 [ISH⁺] 阳性）和 HER2 阴性（IHC 评分 0、1⁺或 2⁺且 ISH^-阴性）两类，这种分类在指导治疗策略上发挥了重要作用。

然而，随着医学研究的深入，HER2^-low 乳腺癌（HER2 IHC 评分 1⁺或 2⁺且 ISH^-）逐渐进入人们的视野。基于 DESTINY^-Breast04 试验结果，这类患者可接受曲妥珠单抗德鲁替康（T^-DXd）治疗，美国临床肿瘤学会（ASCO^-CAP）2023 年更新的指南也认可了这一点，这极大地改变了传统的 HER2 表达分类方式。不仅如此，HER2^-ultralow 疾病（定义为 IHC 0 且≤10% 的肿瘤细胞呈现不完全、微弱染色）也被发现能从 T^-DXd 治疗中获益，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 T^-DXd 用于治疗转移性 HER2^-low 或 HER2^-ultralow 乳腺癌。

尽管 HER2^-low 和 HER2^-ultralow 乳腺癌的治疗前景逐渐明朗，但目前仍存在诸多问题。一方面，中国患者中 HER2^-low 和 HER2^-ultralow 表达的高质量数据匮乏，现有数据多基于历史结果，且主要针对 HER2 阳性人群。另一方面，IHC 和 ISH 检测中，不同观察者之间的评分差异较大，尤其是在 0 - 1⁺评分区间，这给 HER2^-low 疾病的准确诊断带来了挑战。

为了解决这些问题，来自中国 10 家医院的研究人员开展了一项多中心回顾性研究（HER2^-PATH，NCT05203458）。该研究旨在准确评估不同 HER2 表达水平的患病率、HER2 IHC 评分的分布情况，并分析历史结果与重新评分结果、重新染色结果之间的一致性，以及中心实验室与本地实验室结果的一致性。

研究人员从 2021 年 7 月至 2022 年 7 月期间确诊的乳腺癌患者中选取了 2869 例，这些患者均有存档的 HER2 IHC 切片且状态良好，可供重新评分，部分 HER2 IHC 2⁺患者还具备荧光原位杂交（FISH）结果。研究中，病理学家委员会对存档的 HER2 IHC 切片进行重新评分，同时选取部分样本进行重新染色和评分。所有切片均采用 VENTANA HER2（4B5）检测法染色，并依据 ASCO/CAP 2018 指南进行评分，纳入了 DESTINY^-Breast 06 试验中定义的 HER2^-ultralow 分类。

在患病率方面，研究结果显示，HER2 IHC 0、1⁺、2⁺、3⁺的患者分别占 23.8%、30.4%、27.9%、18.0%。HER2^-ultralow 和 HER2 null 的患病率分别为 10.6% 和 13.2%，HER2^-low 的患病率为 54.5%。进一步分析发现，HER2^-low 在激素受体（HR）阳性组中的患病率（60.7%）高于 HR 阴性组（30.8%）。

一致性分析结果表明，历史结果与重新评分结果的总体一致性为 83.1%，其中 HER2 表达状态的一致性为 91.7%。但在一些 IHC 类别中，如区分 HER2 IHC 0、1⁺和 2⁺时，一致性相对较低。重新染色切片在中心实验室和本地实验室评分的一致性为 82.2%，HER2^-ultralow 的一致性仅为 43.3%。

该研究意义重大。它首次基于重新评分结果，在中国乳腺癌患者中确定了 HER2^-low 和 HER2^-ultralow 的患病率，为临床治疗提供了重要参考。研究发现约一半的乳腺癌患者可能从 HER2^-low 靶向治疗中获益，提示临床诊断时应更关注那些最初被归类为 HER2 IHC 0 的患者，重新评估其治疗资格。研究还指出 HER2^-ultralow 评分的可重复性较差，需要通过培训提高准确性。这为病理学实验室改进 HER2 检测方法、提高诊断准确性提供了方向。该研究成果发表在《Breast Cancer Research》上，为乳腺癌的精准诊疗研究添上了重要一笔。

研究技术方法

研究采用多中心回顾性研究方法。样本来源于中国 10 家医院 2021 年 7 月至 2022 年 7 月确诊的乳腺癌患者，获取患者的临床资料及存档的 HER2 IHC 切片。运用免疫组化（IHC）技术对切片进行染色，依据 ASCO/CAP 2018 指南进行 HER2 评分，部分 HER2 IHC 2⁺病例借助荧光原位杂交（FISH）技术检测。利用 Cohen’s Kappa 系数等统计方法分析不同结果间的一致性。

研究结果

1. 基线人口统计学和特征：共筛选 2936 例患者，2869 例纳入研究，多为中国女性，中位年龄 52.8 岁。历史 HER2 IHC 评分中，0、1⁺、2⁺、3⁺分别占 22.8%、30.6%、29.5%、17.1% ，IHC 2⁺患者中 FISH^-占 85.0%，FISH⁺占 15.0%。基于历史评估，HER2 IHC 0、HER2^-low、HER2 阳性分别占 22.8%、55.6%、21.6% ，HR 阳性占 79.4%，HR 阴性占 20.6%。
2. 患病率：重新评分后，HER2 IHC 0、1⁺、2⁺、3⁺各有对应比例，HER2^-ultralow 和 HER2 null 分别占 10.6% 和 13.2%，HER2^-low 占 54.5%。HER2^-low 在 HR 阳性组患病率高于 HR 阴性组，HER2^-ultralow 在两组中的患病率分别为 10.9% 和 9.1%。
3. 一致性
   • 历史结果与重新评分切片的一致性：HER2 IHC 评分一致性为 83.1%，HER2 表达状态一致性为 91.7%，HER2 阳性样本一致性最高，HER2 IHC 0 和 HER2^-low 较低，部分病例在不同 HER2 类别间重新分配。
   • 重新染色切片在中心实验室与本地实验室评分的一致性：HER2 IHC 类别一致性为 82.2%，HER2 表达水平一致性较高，HER2^-ultralow 一致性仅 43.3%，部分病例在不同 HER2 类别间重新评分。
   • 本地实验室评估的重新染色与历史切片的一致性：HER2 IHC 类别一致性为 71.5%，HER2 状态一致性为 0.73，部分病例在 HER2 IHC 0 与 HER2^-low 间不一致。
   • 中心实验室重新染色切片与本地实验室历史切片重新评分的一致性：总体一致性为 68.5%，部分病例在 IHC 0 与 1⁺、1⁺与 2⁺间不一致，对 HER2 状态影响有限。
4. 临床病理特征：HER2^-low 和 HER2 IHC 0 疾病的临床病理特征相似，无明显差异。

研究结论与讨论

研究表明，中国乳腺癌患者中 HER2^-low 和 HER2^-ultralow 的患病率分别为 54.5% 和 10.6%。历史与重新评分组一致性较高，说明存档 IHC 切片可作为识别 HER2^-low 患者的可靠方法。尽管存在观察者间差异，但 HER2 状态评估总体一致性较高。然而，HER2^-ultralow 评分的可重复性较差，需加强相关培训。重新染色存档组织样本评估 HER2 IHC 评分的方法存在局限性。该研究为乳腺癌的精准诊断和治疗提供了重要依据，对病理学实验室改进检测方法具有指导意义，也为后续研究指明了方向。