橙黄决明素改善肥胖并保护肝脏炎症：线粒体损伤修复的新机制

《Chinese Medicine》：Aurantio-obtusin improves obesity and protects hepatic inflammation by rescuing mitochondrial damage in overwhelmed brown adipose tissue

为探究橙黄决明素（AO）对肥胖及肝脏炎症的作用机制，研究人员开展相关研究，发现 AO 可修复线粒体功能，有重要意义。

　　

橙黄决明素改善肥胖及肝脏炎症的研究解读

在当今社会，肥胖已如同一场席卷全球的 “健康风暴”，世界卫生组织将其认定为全球流行病。它就像一个隐藏在身体里的 “定时炸弹”，不仅会导致体重不受控制地增加，还常常与慢性、低度全身性炎症相伴相生，引发一系列代谢疾病，如心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、胰岛素抵抗和糖尿病等。据预测，到 2030 年，全球 57.8% 的成年人口将超重或肥胖，这无疑给人类健康带来巨大威胁，也给医疗系统造成沉重的经济负担。

脂肪组织在人体代谢中起着至关重要的作用，它如同一个复杂的 “化工厂”，调节着全身的代谢稳态，并产生多种脂肪因子、细胞因子和其他内分泌化学物质。棕色脂肪组织（BAT）释放的分子在调节其他关键器官的代谢表型方面发挥着重要作用，与肝脏之间存在复杂的相互调节关系。然而，在肥胖领域，线粒体在 BAT 中的变化以及它如何释放损伤物质加重肝脏损伤，目前还存在诸多未知。

橙黄决明素（Aurantio-obtusin，AO）作为一种从决明子中提取的特殊蒽醌成分，近年来在调节脂质代谢和肥胖相关疾病方面备受关注。已有研究表明，AO 具有多种药理作用，如抗炎、抗氧化和降压等。但 AO 调节 BAT 与肝脏之间病理生理联系的机制，以及对 BAT 线粒体功能障碍的潜在影响，在很大程度上尚未被探索。

为了深入了解这些问题，北京中医药大学的研究人员开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Chinese Medicine》杂志上，为肥胖治疗提供了新的思路和理论依据 。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，建立了高脂肪高糖（HFHS）饮食诱导的肥胖小鼠模型，以及 BAT 切除 - 移植模型。通过给小鼠进行不同的饮食干预和药物处理，观察各项生理指标的变化。在细胞实验方面，培养了原代 BAT 细胞和小鼠肝细胞系 AML12 细胞，对细胞进行不同处理后，检测相关指标。同时，运用 RNA 测序分析、免疫荧光染色、蛋白质免疫印迹、透射电子显微镜等技术，从分子、细胞和组织层面深入探究 AO 的作用机制。

下面来看具体的研究结果：

1. AO 增加 BAT 产热并减轻肥胖小鼠肝脏炎症：研究人员通过建立 HFHS 饮食诱导的肥胖小鼠模型，发现 AO 能够显著抑制小鼠体重增加，增加 BAT 重量，减少白色脂肪组织（WAT）重量，改善肝脏脂肪变性。在急性冷暴露实验中，AO 处理组小鼠体温下降较慢，表明 AO 促进了 BAT 的产热。此外，AO 还降低了血清和肝脏中多种脂质指标以及肝内 cGAS/STING 通路相关分子的表达，减轻了肝脏炎症。

2. 供体小鼠 AO 处理可保护受体小鼠免受肥胖小鼠 BAT 诱导的肝脏炎症：研究人员将不同处理的供体小鼠的 BAT 移植到受体小鼠体内。结果发现，移植肥胖小鼠来源的 BAT 会导致受体小鼠肝脏出现炎症和坏死，而移植 AO 处理的肥胖小鼠来源的 BAT 则可保护受体小鼠免受这些影响，维持较高的核心体温，降低肝脏炎症相关分子的表达。

3. AO 处理的瘦小鼠 BAT 移植可保护受体小鼠免受 HFHS 诱导的肥胖和肝脏炎症：将 AO 处理的瘦小鼠的 BAT 移植到 HFHS 饮食喂养的受体小鼠体内，能够降低受体小鼠的体重，改善 WAT 和肝脏的病理变化，增加 BAT 的温度和核心体温，降低血清和肝脏中的脂质指标和炎症相关分子的表达。而移植 AO 处理的瘦小鼠的 WAT 对受体小鼠的影响较小，表明在 AO 的降脂作用中，肝脏与 BAT 之间的潜在通讯网络比 WAT 更重要。

4. AO 抑制 BAT 中过度的氧化应激和 mtDNA 泄漏：对 AO 处理的 BAT 进行 RNA 测序分析发现，AO 显著上调了脂质代谢和抗氧化应激相关基因的表达，下调了氧化应激相关基因的表达。实验测量结果显示，AO 增加了 BAT 组织中 SOD 水平，降低了 MDA 水平和 ROS 水平，抑制了 mtDNA 的释放。在体外实验中，AO 也表现出类似的效果，并且抑制了 mPTP 的开放。

5. AO 保护 BAT 释放的 DNA 富集的 EVs，改善 STING 依赖的肝脏炎症：研究人员用 OAPA 和 / 或 AO 处理原代 BAT 细胞，收集条件培养基（CM）培养 AML12 细胞。结果表明，OAPA 处理的 BAT 细胞的 CM 会诱导 AML12 细胞炎症，而 AO 处理可保护 BAT 细胞，其 CM 不会引起炎症。进一步研究发现，BAT 释放的 DNA（很可能是 mtDNA）通过 EVs 运输到肝脏，激活 cGAS/STING 通路，引发肝脏炎症，而 AO 能够抑制这一过程。

6. AO 通过降低 CypD 的乙酰化和抑制 ANT 功能来阻止 mPTP 的开放：在氧化应激条件下，mtDNA 的释放与 mPTP 的开放密切相关。研究发现，AO 显著抑制了 HFHS 饮食对 PCSK9、SIRT3、ANT 等基因转录和翻译的刺激作用，降低了 CypD 的乙酰化水平，抑制了 mPTP 的开放，减少了 DNA 的泄漏和 STING 依赖的炎症反应。

7. AO 通过促进 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬和抑制 VDAC1 寡聚化来阻止 mPTP 的开放：研究发现，AO 能够促进 BAT 中的线粒体自噬，增加线粒体自噬相关基因的表达。同时，AO 抑制了 VDAC1 的表达和寡聚化，促进了 VDAC1 的泛素化，从而保护线粒体稳态，抑制 mtDNA 的释放。

在讨论部分，研究人员指出肥胖问题日益严重，急需有效的治疗方法。本研究表明 AO 在体内外均具有改善脂质积累和抗肥胖的作用，它通过调节多个靶点和通路，保护线粒体稳态，阻断 mtDNA 从 BAT 到肝脏的传递，减轻肝脏炎症。这为肥胖治疗提供了新的靶点和理论依据，不过 AO 对 BAT 与肝脏之间相互作用的影响还需要进一步研究 。

总的来说，该研究揭示了 AO 改善肥胖和保护肝脏炎症的新机制，为肥胖治疗开辟了新的方向。未来，有望基于这些发现开发出更有效的肥胖治疗策略，为全球肥胖患者带来新的希望。