饮食乳化剂羧甲基纤维素加重急性胰腺炎的机制及干预策略研究

《Microbiome》：Dietary emulsifier carboxymethylcellulose-induced gut dysbiosis and SCFA reduction aggravate acute pancreatitis through classical monocyte activation

为探究羧甲基纤维素（CMC）对急性胰腺炎（AP）的影响，海军军医大学等研究人员开展相关研究，发现 CMC 通过肠道菌群失调加重 AP，补充 Akkermansia muciniphila 或丁酸可缓解，为 AP 防治提供新思路。

　　# 饮食乳化剂竟与急性胰腺炎有关？这项研究揭开惊人真相
在现代饮食中，超加工食品（UPFs）占据了人们饮食的很大比例，其中含有的乳化剂更是无处不在。羧甲基纤维素（CMC）作为食品工业中常见的乳化剂，虽然被认为安全性较高，可大量用于食品中，但它真的毫无隐患吗？近年来，研究发现 CMC 可能会影响人体微生物群组成和基因表达，进而导致一些慢性炎症性疾病。然而，对于它在急性炎症性疾病方面的影响，尤其是急性胰腺炎（AP），科学界却知之甚少。

急性胰腺炎是一种常见的胃肠道疾病，每年都有大量患者因它住院，给医疗系统带来沉重负担。而且，AP 的发病率还在逐年上升，这背后可能与人们的饮食变化，特别是 UPFs 的大量摄入有关。那么，作为 UPFs 中的常见成分，CMC 是否在 AP 的发生发展中扮演着某种角色呢？为了揭开这个谜团，来自海军军医大学等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Microbiome》杂志上。

研究人员为了探究 CMC 对 AP 的影响及潜在干预措施，采用了多种技术方法。实验动物方面，选用 C57BL/6 小鼠，部分给予纯水，部分给予 1% CMC 溶液连续饮用 4 周，随后通过腹腔注射雨蛙素（caerulein，CAE）诱导 AP。利用 16S rRNA 基因扩增子测序分析小鼠粪便样本，以研究肠道微生物群的变化；进行粪便微生物群移植（FMT），明确肠道菌群在其中的作用；运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），研究外周血单个核细胞（PBMCs）的细胞异质性；还通过多种实验技术，如定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）等，对相关分子和细胞变化进行检测。此外，研究人员还纳入了 54 例新诊断的 AP 患者，采集其粪便样本进行全长 16S rRNA 测序，分析患者肠道菌群与 AP 严重程度的关系。

研究结果显示：

• CMC 暴露加重雨蛙素诱导的 AP：与饮用纯水后接受雨蛙素诱导 AP 的小鼠相比，饮用 1% CMC 溶液后接受雨蛙素诱导的小鼠，胰腺 / 体重比、组织学评分、血清淀粉酶和脂肪酶水平均显著升高，血清促炎细胞因子 IL-6 和 TNF-α 水平也明显上升，表明 CMC 暴露会显著加重 AP。
• CMC 改变 AP 小鼠肠道微生物组成：对粪便样本进行 16S rRNA 测序分析发现，与对照组相比，暴露于 CMC 的小鼠肠道微生物 α 多样性显著降低，β 多样性也发生改变。在门和属水平上，肠道微生物的相对丰度出现明显变化，潜在致病细菌的相对丰度增加，有益菌如 Akkermansia muciniphila 等的相对丰度降低。
• CMC 以肠道菌群依赖的方式加重 AP：通过 FMT 实验，将暴露于 CMC 的小鼠粪便微生物群移植到抗生素处理的 SPF 小鼠和无菌（GF）小鼠体内，结果发现接受移植的小鼠出现更严重的胰腺组织损伤，血清中淀粉酶、脂肪酶、IL-6 和 TNF-α 水平升高，证明肠道菌群失调在 CMC 诱导的 AP 加重中起关键作用。
• scRNA-seq 鉴定出 FMT-CMC 组中经典单核细胞是变化最大的免疫细胞：scRNA-seq 分析表明，与对照组相比，FMT-CMC 组中经典单核细胞的频率显著增加。进一步分析发现，这些经典单核细胞表现出更多的促炎特征，相关促炎通路显著上调，提示其可能参与了 CMC 诱导的 AP 加重过程。
• 分析上游调节因子发现 LPS 刺激的 C/EBPδ 驱动单核细胞向经典表型转变：研究发现，CCAAT / 增强子结合蛋白 δ（C/EBPδ）是与经典单核细胞最相关的调节子。在 RAW264.7 细胞中过表达 C/EBPδ 会增加经典单核细胞标志物的表达，而敲低 C/EBPδ 则产生相反效果。在体内实验中，单核细胞特异性敲低 C/EBPδ 可缓解 CMC 诱导的 AP 加重。此外，研究还发现，CMC 暴露会导致肠道屏障受损，血清脂多糖（LPS）水平升高，LPS 可激活 C/EBPδ，进而促进经典单核细胞的激活。使用 LPS 拮抗剂依瑞托兰（eritoran）进行干预，能够减轻 CMC 诱导的 AP 加重，降低经典单核细胞的频率。
• 补充丁酸可改善 CMC 诱导的 AP 加重：与对照组相比，CMC 暴露的小鼠粪便中丙酸、丁酸和总短链脂肪酸（SCFAs）浓度显著降低。相关性分析表明，丁酸与 AP 严重程度参数的相关性最强。补充丁酸后，能够显著减轻 AP 的严重程度，恢复肠道屏障功能，降低血清 LBP 水平，减少 PBMCs 中经典单核细胞的频率。
• 补充 Akkermansia muciniphila 可改善 CMC 诱导的 AP 加重：相关性分析发现，Akkermansia muciniphila 的丰度与 AP 严重程度密切相关。补充 Akkermansia muciniphila 后，能够显著降低胰腺 / 体重比、组织学评分，降低血清淀粉酶、脂肪酶、IL-6 和 TNF-α 水平，恢复肠道屏障功能，提高粪便 SCFAs 水平，减少 PBMCs 中经典单核细胞的水平。对 AP 患者的研究还发现，Akkermansia muciniphila 的丰度与 AP 严重程度呈负相关。

综上所述，该研究首次证实了 CMC 暴露会加重小鼠 AP，其机制与肠道菌群失调、益生菌减少、SCFAs 降低、肠道屏障受损、LPS 泄漏以及经典单核细胞激活有关。虽然研究存在一定局限性，如缺乏 CMC 暴露与 AP 之间的临床相关性数据，未探究除 Akkermansia muciniphila 外其他潜在益生菌的保护作用，以及 Akkermansia muciniphila 和丁酸在临床上对 AP 的治疗效果尚不明确等，但依然具有重要意义。鉴于 CMC 在加工食品中的广泛使用，该研究揭示了近年来 AP 发病率上升的一个重要风险因素。同时，研究结果提示，补充 Akkermansia muciniphila 或丁酸可能有助于预防 AP 发作或减轻其严重程度，为 AP 的防治提供了新的潜在干预策略，对临床实践和公共健康具有重要的指导价值。