多组学研究揭示脓毒症发病机制及潜在治疗靶点

《Journal of Translational Medicine》：Multi-omic studies on the pathogenesis of Sepsis

为解决脓毒症遗传机制未明的问题，研究人员开展脓毒症发病机制的多组学研究，多组学研究的出现带来了新希望。它能整合基因组学（表达数量性状基因座，eQTL）和蛋白质组学（蛋白质数量性状基因座，pQTL）等多领域数据，帮助我们深入了解疾病。于是，浙江大学附属金华医院、浙江大学医学院以及浙江大学第四附属医院的研究人员，开展了一项关于脓毒症发病机制的多组学研究，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。

　　

脓毒症，这个 “健康杀手”，一直是医学界的一大难题。它是由宿主对感染的反应失调引发的威胁生命的器官功能障碍，全球约 19.7% 的死亡都与之相关。尽管抗生素和支持治疗不断进步，但其死亡率依旧居高不下，关键就在于它的发病机制尚未完全明晰，这让医生们在治疗时常常 “束手束脚”。

在这样的困境下，多组学研究的出现带来了新希望。它能整合基因组学（表达数量性状基因座，eQTL）和蛋白质组学（蛋白质数量性状基因座，pQTL）等多领域数据，帮助我们深入了解疾病。于是，浙江大学附属金华医院、浙江大学医学院以及浙江大学第四附属医院的研究人员，开展了一项关于脓毒症发病机制的多组学研究，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先是孟德尔随机化（MR）分析，他们选取了英国生物银行队列中的 11643 例脓毒症患者和 1896 例 28 天脓毒症死亡病例，以 15944 个潜在可成药基因（eQTL）和 4907 种血浆蛋白（pQTL）作为暴露数据。同时，还进行了敏感性分析、基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析、反向 MR 分析等多种分析，以确保结果的可靠性。此外，他们使用 FinnGen R12 的 17133 例脓毒症病例进行验证，还借助药物预测、分子对接等技术评估药物靶点的治疗潜力。

研究结果丰富且意义重大。在 eQTL、pQTL 与脓毒症的关系研究中，发现 742 个 eQTL 基因和 766 个 pQTL 基因与脓毒症存在提示性关联（P<0.05） 。进一步分析重叠基因，确定了 24 个与脓毒症密切相关的基因，其中 13 个是保护基因，如 APOD、DHX8 等；11 个是风险基因，像 ANXA3、ARL2 等。经过多种分析方法验证，这些基因的因果关联较为可靠。在 28 天脓毒症死亡率的研究中，667 个 eQTL 基因和 111 个 pQTL 基因与之相关（P<0.05） ，重叠后得到 7 个强相关基因，5 个保护基因和 2 个风险基因。不过，反向 MR 分析排除了 IL18R1，最终剩下 6 个基因。

基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析显示，与脓毒症相关的基因在细胞 - 底物黏附、碳水化合物代谢过程调节等生物过程以及剪接体途径、PI3K - Akt 信号通路等代谢途径中显著富集；与 28 天脓毒症死亡率相关的基因则在间充质细胞分化、ECM - 受体相互作用等方面富集。蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析展示了药物靶点与其他蛋白质的相互作用关系。通过药物预测和分子对接，找到了一些潜在有效的干预药物。PheWAS 分析表明，这些药物靶点基因的潜在副作用和水平多效性较低。在中介分析中，发现 MRPL52 通过影响次牛磺酸（Hypotaurine）水平间接影响脓毒症，中介比例为 14.95%（95% CI: 4.97×10?3 - 0.294 ，P=4.26×10?2）。

在讨论部分，研究人员深入探讨了关键基因的作用。比如 PDGFB 在共定位分析中有支持证据，但在 eQTL 和 pQTL 分析中的作用方向不一致，其在脓毒症中的具体作用还需进一步研究。DHX8 和 LILRA2 在遗传相关性分析中与脓毒症显著相关，然而它们与脓毒症的关系尚未明确，有待探索。IER3、SNRPF 在验证队列中有显著关联，但作用方向不一致，现有研究对它们与脓毒症的关系也未完全清楚。

总的来说，该研究利用多组学方法，成功鉴定出与脓毒症风险和 28 天脓毒症死亡率相关的潜在药物靶点和中介代谢物。这不仅加深了我们对脓毒症发病机制的理解，也为开发新的治疗方法和监测生物标志物奠定了基础。虽然这些发现还需要更多研究和临床试验来验证，但无疑为脓毒症的治疗开辟了新的道路，让我们在对抗脓毒症这场 “战斗” 中有了更明确的方向和更有力的武器。