Nature Immunology：修改NK细胞，让它们击垮肿瘤的防御机制

Nature Immunology：Enhancing human NK cell antitumor function by knocking out SMAD4 to counteract TGFβ and activin A suppression

自然杀伤细胞（NK细胞，淋巴细胞是人体免疫系统的一部分）的基因改造，将使其在实体肿瘤中保留消灭肿瘤细胞的能力成为可能。某些类型的肿瘤分泌两种分子，TGF-β和激活素A，它们抑制NK细胞攻击它们的能力。巴塞罗那大学Autònoma和庞培法布拉大学开发了一种新工具，可以修改这些NK细胞，使它们对肿瘤的防御机制免疫

　　

在其他功能中，NK细胞（自然杀手，一种形成免疫系统一部分的淋巴细胞）具有检测和消除癌细胞的能力。但在某些情况下，它们无法克服肿瘤的防御机制，癌症就会生长。现在，在德尔玛医院研究所、Autònoma巴塞罗那大学和庞培法布拉大学的参与下，一项发表在《自然免疫学》上的研究提出了一种增强NK细胞对抗肿瘤细胞的新方法。

这项研究是在一个欧洲网络的背景下进行的，由瑞典卡罗林斯卡研究所、德国Miltenyi公司和荷兰糖干治疗公司的研究人员合作进行的。它还包括医院Clínic-IDIBAPS、CIBER癌症科（CIBERONC）、CIBER肝脏和消化系统疾病科（CIBERehd）和CIBER传染病科（CIBERinfec）的研究人员的参与。为了增强NK淋巴细胞消除肿瘤的能力，研究人员使用基因编辑工具CRISPR/Cas9从这些细胞中消除一个基因，使它们对产生肿瘤细胞的两种分子具有抵抗力。

本研究的目的是在HER2阳性乳腺癌肿瘤细胞和转移性结直肠癌细胞的临床前模型中，证实修饰NK细胞是否有能力克服TGF-β和激活素A分子的负作用。大多数实体肿瘤都含有丰富的这两种分子，以保护自己免受免疫系统的攻击。结果，在体外和小鼠模型中，表明转基因NK细胞能够到达肿瘤，穿透和破坏它们，即打破它们的保护屏障。

“当我们将转基因细胞与非转基因细胞进行比较时，前者具有更大的控制体内肿瘤生长的能力，无论是单独使用还是与正在使用的其他治疗和疗法（例如特异性HER2抗体）相结合，”德尔马医院研究所免疫和感染研究组的研究员、细胞生物系讲师Aura Muntasell博士解释说。

修改SMAD4 基因

为了实现这些效果，研究人员使一个特定的基因SMAD4失活，SMAD4参与TGF-β和激活素a的信号传导。“为了实现这种失活，NK细胞暂时暴露于CRISPR/cas9系统中，用一个指南编程，使它们能够特异性地朝向SMAD4，编辑它并消失。”

“通过消除SMAD4，我们使这些细胞抵抗TGF-β的抑制，但我们继续利用分子的其余信号，使它们获得更大的能力到达肿瘤并穿透它们，”Muntasell博士补充说。

现在发表的这项研究证明了这种方法的安全性和有效性。通过与其他机构的合作，还可以验证将其与基于NK细胞的其他正在开发的治疗方法一起使用可以增强其效果。“这种策略也适用于通过不同方案产生的NK细胞，包括那些表达嵌合抗原受体（CAR）的NK细胞，它可以识别癌细胞中发现的特定抗原。此外，由于TGF-β抑制多种类型癌症的免疫反应，它在一些临床适应症中是有希望的，”Anna Rea博士指出，她在UPF的博士论文项目中进行了这项研究的第一作者。

到目前为止，基于NK淋巴细胞的治疗在血液学肿瘤中取得了成功，但在实体肿瘤中尚未达到相同水平的有效性。“这些转基因NK细胞为目前对免疫疗法有耐药性的实体肿瘤患者提供了一个很好的治疗机会，”德玛医院研究所研究员、德玛医院肿瘤内科消化肿瘤科主任Clara Montagut博士解释说。

该项目获得了卡洛斯三世研究所的一项独立研究资助。这笔资金将用于开展首个I期临床试验，以证明CRISP/ cas9修饰NK细胞与其他治疗方法联合用于难治性结肠癌和直肠癌患者的安全性和耐受性。