科学家们发现了一种治疗镰状细胞病的潜在新基因变异靶点

Nature Communications：FLT1 and other candidate fetal haemoglobin modifying loci in sickle cell disease in African ancestries

　　

研究重点

• 科学家们发现了一种治疗镰状细胞病的潜在新基因变异靶点。镰状细胞病是一种遗传性血液疾病，每年影响全球约30万人，治疗方案有限。

• 编辑FLT1基因的潜力可能会增加胎儿血红蛋白的数量，研究表明，这种蛋白质可以帮助镰状细胞病患者活得更长。

• 该研究分析了3751名患有这种疾病的人的基因组，以找到这种变异。

来自约翰霍普金斯医学院（Johns Hopkins Medicine）和美国、非洲和欧洲其他八家机构的科学家表示，他们已经发现了一个潜在的新基因靶标，可以通过编辑来治疗镰状细胞病（sickle cell disease）。镰状细胞病是一种遗传性血液疾病，其特征是镰状红细胞，会导致剧烈疼痛，缩短寿命。

这个潜在的靶标是FLT1基因，它有助于一种蛋白质的产生，即胎儿血红蛋白，已知胎儿血红蛋白的存在可以延长镰状细胞病患者的寿命。科学家们一直在寻找增加镰状细胞病患者胎儿血红蛋白的方法，医学博士Ambroise Wonkam说，他是mckusick - nathan研究所的Henry J. Knott主任，也是约翰霍普金斯大学医学院遗传医学系的医学遗传学教授。

科学家们在美国国立卫生研究院的资助下，于3月1日在《自然通讯》上发表了他们的研究结果。该研究涉及全基因组关联研究（GWAS），该研究通过分析基因测序数据，发现特定基因的变异与某种特征或状况之间的联系。

FLT1是科学家从3751名镰状细胞病患者的GWAS数据中发现的14个新的胎儿血红蛋白遗传标记之一。胎儿血红蛋白通过静脉和动脉运送氧气，但在出生后不久就被成人血红蛋白所取代。镰状细胞病只影响成人血红蛋白，使其凝结并使红细胞扭曲成镰状。旺卡姆说，通过基因编辑将出生后的胎儿血红蛋白保持在8%以上的水平，是拯救更多镰状细胞病患者的一个关键、可行的方法。

研究人员估计，每年有30万人出生时患有镰状细胞病，其中大多数人生活在撒哈拉以南非洲。根据美国疾病控制与预防中心（Centers for disease Control and Prevention）的数据，在美国，约有10万人患有镰状细胞病，其中绝大多数是非西班牙裔黑人或非裔美国人。根据美国血液学学会（American Society of Hematology）的数据，这是美国最常见的遗传性血液疾病。

美国食品和药物管理局（Food and Drug administration）批准的基于细胞的基因疗法，可以帮助患有一种常见、严重形式的糖尿病的患者在成年后产生更多的胎儿血红蛋白，从而延长寿命。然而，旺卡姆说，这种方法可以通过瞄准其他基因变体来改进。

旺卡姆说：“找到新的基因变异，可以编辑以治疗更多的患者，这将保留出生时存在的血红蛋白类型，这对于挽救更多的生命至关重要。”

其他治疗镰状细胞病的方法包括干细胞或骨髓移植，这并不是所有患者的选择，旺卡姆说。

在这项研究中，旺卡姆和他的科学家团队利用基因工具绘制了更多调节喀麦隆、坦桑尼亚和美国黑人胎儿血红蛋白水平的基因图谱。

为了进行实验，科学家们分析了3751名镰状细胞病患者的全基因组，重点研究了调节血红蛋白产生的基因。利用基因分型工具，他们在基因组的不同区域确定了14个新的基因位置。在14个遗传标记中，位于13号染色体上的FLT1基因表达信号最强，表明其在产生胎儿血红蛋白中起关键作用。

旺卡姆说：“在这项研究之前，我们只知道非洲人或非洲人后裔中10%到20%的基因位置在胎儿血红蛋白的产生中起作用，而欧洲人后裔中有近50%的基因变异在调节胎儿血红蛋白。”“有了这项研究中描述的新的遗传标记，我们现在知道90%的非洲血统镰状细胞病患者与胎儿血红蛋白产生相关的基因。”

研究人员说，他们下一步计划在低氧环境下研究FLT1如何在分子水平上与其他基因相互作用。科学家们还希望了解在进化过程中，FLT1在非洲人群中何时变得更加普遍，这可以帮助他们识别相似的目标基因。

这项研究的资金支持由美国国立卫生研究院（u01hg007459‐01,U24‐HL‐135600）、美国国家癌症研究所（P30 CA021765）、儿童保育基金会和美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构（一个为St. Jude儿童研究医院筹集资金的非营利组织）提供。