《Nature》先进成像技术揭示了核孔与神经退行性疾病的关系

《Nature》：Overlapping nuclear import and export paths unveiled by two-colour MINFLUX.

　　

就像城市必须小心地管理汽车进出市中心一样，细胞调节分子进出细胞核的运动。这个微观大都市依赖于一个复杂的通道——由核膜内的核孔复合物（NPC）促进——来控制其分子流量。德克萨斯A&M大学健康科学中心（Texas A&M University Health Science Center）的一项新研究揭示了这个系统是如何以精细的选择性和控制运作的，这些发现可能会导致对神经退行性疾病和癌症等疾病的新见解。

Siegfried Musser博士和他在德克萨斯农工大学医学院细胞生物学和遗传学系的团队一直在研究分子如何快速有效地通过包裹细胞核的双层膜的孔隙，而不会发生碰撞或堵塞。本月，Musser的团队在《Nature》杂志上发表了一项研究，揭示了对分子运输的新见解。利用一种名为MINFLUX的先进成像技术，他们以前所未有的规模（比人类头发宽度小10万倍）在几毫秒内以3D方式追踪分子运动。他们的发现表明，分子进入细胞核的输入过程和分子离开细胞核的输出过程发生在核孔复合体内重叠的高速公路上。这挑战了先前的假设，即这些过程可能在不同的通道中发生。

令人惊讶的交通系统

德州农工大学医学院细胞生物学和遗传学博士Siegfried Musser说：“当我们开始时，我们考虑了两种可能性。其一，进口和出口使用不同的路径，消除了交通堵塞的风险；第二，这种运输是通过相同的通道进行的，但由于分子之间的机动，避免了碰撞。”

他们最近的发现指向了第二种情况。分子在两个方向上都通过狭窄的管道运动，它们相互交织，而不是沿着一条分开的高速公路运动。此外，它们只利用很小的孔径横截面，在通道壁附近迁移，而不在通道中心。更令人惊讶的是，NPC内部的运动速度比在开放溶液中慢1000倍，就像在枫糖浆中移动一样，这是由于一个无序的蛋白质网络阻塞了孔。

“这是最坏的情况——狭窄通道中的双向交通，”Musser说。“我们发现的是这些可能性的意外组合，所以我们实际上不知道完整的答案，而且比我们最初想象的要复杂得多。”

避免交通堵塞

尽管移动缓慢，NPC的运输似乎不受拥挤的影响，似乎成功地避免了拥堵。

“NPC可能被设计成以数量表达，这样他们就不需要满负荷运行，”Musser说。“这本身就可以限制竞争和堵塞的有害影响。”

分子似乎不是直接通过NPC的中间，而是通过8个不同的运输通道之一移动，每个通道都被限制在外围环内的单个辐条上，这表明了一种有助于交通调节的结构机制。

“人们早就知道酵母核孔有一个‘中心塞’，但这种物质的性质仍然未知，”Musser说。“在人类中，这样的‘中心堵塞’尚未被观察到，但功能性区隔化是一种非常现实的可能性，孔中心可能是mRNA输出的主要途径。”

对疾病和未来研究的影响

NPC在细胞功能中起着至关重要的作用，其功能障碍与许多疾病有关，包括进行性脑疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS，也称为Lou Gehrig's病）、阿尔茨海默病和亨廷顿病。此外，增加的NPC贩运率已知是癌症生长的重要因素。尽管针对特定的NPC区域可能会提供一种潜在的治疗策略，以疏通“堵塞”的毛孔或降低运输率，但Musser警告说，NPC运输是一种基本的细胞功能，干扰各种功能可能会导致严重的副作用。

他说：“重要的是要区分发生在孔隙中的影响（运输）和发生在远离孔隙的影响（运输复合物的组装和拆卸）。我怀疑大多数与疾病有关的核运输属于后一类，但这并不意味着所有的都是这样，有些肯定不是。”例如，与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆相关的c9orf72基因的突变，可能导致阻碍NPC的聚集。

展望未来，Musser和他的主要合作伙伴Abhishek Sau博士，德克萨斯A&M联合显微镜实验室（JML）的助理研究科学家和设备经理，将继续与他们在德国的团队（EMBL成像中心和Abberior仪器）合作，确定不同的货物分子（如大核糖体亚基和mrna）是否使用不同的运输途径或共享一条共同路线。此外，MINFLUX也有可能用于活细胞的实时成像，这可以提供更清晰的核传输动力学图像。

这项由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）资助的研究为细胞如何有效地管理分子交通提供了一个新的视角，为细胞功能和疾病提供了重要的见解。核心可能是一个微观的大都市，但由于全国人大，它的交通控制系统仍然非常高效。