综述：肝癌中 T 细胞代谢的新见解：从机制到治疗

《Cell Death Discovery》：New insights into T cell metabolism in liver cancer: from mechanism to therapy

这篇综述聚焦肝癌中 T 细胞代谢，探讨其机制与治疗，为肝癌治疗提供新方向。

　　

肝癌概述

肝癌是全球范围内常见的癌症，在癌症发病率中位居第六，是癌症相关死亡的第三大原因。在贫困国家，由于乙肝和丙肝感染率高，肝癌更为常见。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、病毒性肝炎和饮酒是肝细胞癌（HCC，约占所有肝癌的 90%）的主要危险因素。尽管治疗手段不断进步，但肝癌治疗仍面临挑战，需要开发更有效的疗法来改善患者预后。

肝癌代谢的一般特征

1. 葡萄糖代谢：肿瘤细胞通过糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）产生三磷酸腺苷（ATP）。在肝癌中，糖酵解发挥重要作用，有氧糖酵解可改变肝癌的肿瘤微环境（TME），促进肿瘤进展。PI3K/AKT 信号通路、GLUT1、PKM2 等基因和蛋白的异常表达会影响肝癌细胞的糖代谢。
2. 氨基酸代谢：肿瘤细胞依赖氨基酸吸收维持关键过程。蛋氨酸代谢影响肝癌细胞的增殖和死亡，限制蛋氨酸可使肝癌细胞周期停滞、DNA 损伤。谷氨酰胺代谢对肿瘤细胞和 T 细胞都很重要，其代谢异常与肝癌发展相关。
3. 脂质代谢：脂质代谢重编程在肝癌发生中起重要作用。过多的脂质积累会增加患肝癌的风险，多种分子机制参与其中，如 RBM45、CircLARP1B 等对脂质代谢的调控。

TME 中的 T 细胞代谢

1. 葡萄糖代谢影响 T 细胞的抗肿瘤作用：T 细胞的激活和分化依赖葡萄糖代谢。在 TME 中，肿瘤细胞对葡萄糖的大量摄取导致 T 细胞葡萄糖缺乏，抑制 T 细胞功能。乳酸作为糖酵解的产物，会抑制效应 T 细胞活性，促进调节性 T 细胞（Tregs）的免疫抑制功能。
2. 氨基酸代谢影响 T 细胞的抗肿瘤作用：氨基酸是 T 细胞活动的重要生物分子。色氨酸代谢影响 T 细胞功能，肿瘤细胞中 IDO1 的上调会导致色氨酸代谢异常，抑制 T 细胞活性。其他氨基酸如赖氨酸、半胱氨酸等也对 T 细胞活性有调节作用。
3. 脂质代谢影响 T 细胞的抗肿瘤作用：正常 T 细胞免疫依赖脂质代谢。胆固醇和脂肪酸会影响 CD8⁺T 细胞的功能，高胆固醇水平会导致 CD8⁺T 细胞功能障碍，而某些脂肪酸如亚油酸（LA）则可增强 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤活性。
4. 线粒体代谢影响 T 细胞的抗肿瘤作用：线粒体动力学和代谢途径调节 T 细胞命运。在 T 细胞激活后，线粒体代谢会发生显著变化。线粒体相关蛋白如 MFN2、PTPMT1、Tfam 等对 T 细胞的代谢和功能有重要影响。

T 细胞在肝癌中的功能和作用

免疫系统是对抗肿瘤的重要防线，但癌细胞会通过多种机制逃避免疫监测，导致 T 细胞功能受损。T 细胞在肝癌发展中发挥不同作用，CD8⁺和 CD4⁺T 细胞在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的纤维化和炎症中起重要作用，而 Tregs 则促进肝癌的发展。

肝癌中 T 细胞的代谢

1. 葡萄糖代谢：肿瘤细胞的糖酵解活性影响 T 淋巴细胞功能。IFNα 可改变肝癌 TME 中的葡萄糖代谢，抑制肝癌细胞的糖酵解，增加 TILs 的糖酵解。抑制 PGAM1 可促进肝癌细胞铁死亡，增强 CD8⁺T 细胞浸润。肝癌细胞与 CD8⁺T 细胞对葡萄糖的竞争导致 T 细胞功能受损，而二甲双胍可改善 NASH 中 CD8⁺T 细胞的代谢功能。
2. 氨基酸代谢：氨基酸代谢在肝癌中至关重要。肿瘤细胞与 T 细胞竞争氨基酸，影响 T 细胞免疫功能。IDO1 的表达会抑制 T 细胞活性，而 IDO1 抑制剂可增强 T 细胞功能，抑制肝癌生长。谷氨酰胺代谢对 CD8⁺T 细胞的激活和功能维持很重要，而肝癌细胞对谷氨酰胺的竞争会导致 T 细胞功能下降。
3. 脂质代谢：脂质代谢与肝癌的发展密切相关。在 NAFLD 相关的肝癌中，脂质积累会影响 T 细胞功能。胆固醇的过度摄取会抑制 CD8⁺T 细胞和 CD4⁺T 细胞的功能，而靶向胆固醇代谢的药物可增加 CD8⁺T 细胞的活性，抑制肝癌发展。
4. 线粒体代谢：T 细胞的活性受线粒体质量和数量的影响。抑制肝癌细胞的线粒体功能可降低其生长，而阻断 CD8⁺T 细胞的线粒体功能会损害其效应功能。在 HBV-HCC 患者中，CD8⁺T 细胞的线粒体膜电位与疾病严重程度相关。

靶向 T 细胞代谢治疗肝癌

肿瘤细胞与 TILs 对葡萄糖的竞争导致 TME 中代谢失衡，抑制 CD8⁺TILs 功能，促进 Tregs 的免疫抑制活性。抑制癌细胞的有氧糖酵解和线粒体功能可增强 CD8⁺T 细胞的活性。目前，微波治疗（MWA）联合糖酵解抑制剂、分子靶向治疗等方法在肝癌治疗中显示出潜力。IDO1 抑制剂 Abrine 与抗 PD-1 抗体联合治疗可抑制肝癌生长。靶向 SOAT1 的药物可调节肿瘤细胞胆固醇代谢，增强 CD8⁺T 细胞和中性粒细胞的杀伤能力。中药如大黄蛰虫丸（DHZCP）可抑制 Tregs 分化，增强 CD8⁺T 细胞的肿瘤杀伤能力。二甲双胍可抑制肝癌细胞增殖，增强 T 细胞功能，改善 NASH 患者的预后。

结论

T 细胞在对抗感染和恶性肿瘤中发挥重要作用，基于 T 细胞的免疫学有望成为潜在的癌症治疗方法。目前对肝癌细胞代谢如何影响 T 细胞代谢的研究较多，但对 T 细胞代谢的分子机制研究较少。未来研究应关注 T 细胞能否通过代谢改善 NASH 的炎症反应，以及靶向 T 细胞代谢在不同类型肝癌患者中的治疗效果。调节 T 细胞代谢有望提高肝癌对免疫治疗和化疗的敏感性，联合免疫检查点抑制剂和 T 细胞代谢靶向治疗可能为肝癌治疗带来新的突破。