运动助力帕金森病治疗：激活 SLC7A11/ALOX12 轴抑制小胶质细胞铁死亡

《npj Parkinson's Disease》：Voluntary exercise alleviates neural functional deficits in Parkinson’s disease mice by inhibiting microglial ferroptosis via SLC7A11/ALOX12 axis

为探究运动对帕金森病（PD）影响，研究人员聚焦小胶质细胞铁死亡，发现运动经 SLC7A11/ALOX12 轴改善病情，意义重大。

　　帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，给患者及其家庭带来了沉重的负担。在帕金森病患者的大脑中，α- 突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）异常聚集，就像一堆 “捣乱分子”，破坏了神经元的正常功能。而小胶质细胞作为大脑的 “卫士”，本应及时清理这些异常蛋白，却在帕金森病的进程中 “掉链子”。近年来，研究发现小胶质细胞容易发生铁死亡，这是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，它会削弱小胶质细胞吞噬和清除 α-syn 的能力，使得 α-syn 在大脑中越积越多，病情愈发严重。

同时，虽然大量研究表明体育锻炼（physical exercise，PE）对帕金森病患者有益，能减少 α-syn 沉积，但运动到底如何调节小胶质细胞铁死亡，其中的机制却一直扑朔迷离。在这样的背景下，中山大学附属第三医院康复医学科等机构的研究人员展开了深入研究，试图揭开运动治疗帕金森病的神秘面纱。他们的研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上，为帕金森病的治疗带来了新的希望。

研究人员在本次研究中主要运用了多种关键技术方法。实验使用了多种小鼠模型，包括慢性 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森病小鼠模型和遗传 A53T 小鼠模型，这些小鼠模型能很好地模拟帕金森病的病理特征。在细胞实验方面，培养了小鼠 BV2 小胶质细胞。实验中还运用了 RNA 测序技术，以分析基因表达的变化；通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）来检测 mRNA 表达水平；利用蛋白质免疫印迹（Western blotting）和免疫共沉淀（CO-IP）技术研究蛋白质的表达和相互作用；此外，还有免疫荧光染色、透射电子显微镜（TEM）等技术用于观察细胞和组织的形态及相关蛋白的定位。

下面来看看具体的研究结果：

1. 运动促进小胶质细胞对 α-syn 的吞噬，缓解 PD 小鼠 α-syn 沉积和神经功能缺陷：研究人员让帕金森病小鼠进行自愿转轮运动，结果发现，与不运动的小鼠相比，运动后的小鼠在旷场实验和新物体识别实验中的表现明显更好，在旋转棒实验中的悬挂时间也更长，这表明运动显著增强了帕金森病小鼠的神经功能。同时，运动还减少了黑质中 TH 阳性多巴胺能神经元的损失，降低了 α-syn 的沉积。免疫荧光染色和蛋白质免疫印迹结果显示，运动增加了 α-syn 与 Iba-1⁺小胶质细胞的共定位百分比，上调了 CD68 或 TREM2 的蛋白水平，表明运动增强了小胶质细胞对 α-syn 的吞噬作用。
2. 运动抑制 PD 小鼠小胶质细胞铁死亡：研究人员通过多项实验证实了运动对小胶质细胞铁死亡的抑制作用。实验结果显示，自愿转轮运动显著降低了 4 - 羟基壬烯醛（4-HNE）和转铁蛋白受体（TFRC）与 Iba-1⁺小胶质细胞共定位的荧光强度。蛋白质免疫印迹结果表明，运动下调了 TfR1 的表达，上调了 FPN 的表达，这说明运动调节了铁代谢相关蛋白的表达，改善了铁稳态。此外，脂质过氧化实验和 RT-qPCR 结果显示，运动部分逆转了 MPTP 小鼠的铁死亡样特征，减少了活性氧（ROS）的产生，改善了线粒体形态，这些都表明运动抑制了小胶质细胞铁死亡。
3. 运动通过下调 ALOX12 表达促进 A53T 小鼠神经功能恢复，抑制小胶质细胞铁死亡：研究人员利用 AAV-shRNA 敲低 A53T 小鼠小胶质细胞中 Alox12 基因的表达，结果发现，敲低 Alox12 减轻了小鼠的运动和认知缺陷，降低了 α-syn 的沉积，减少了小胶质细胞铁死亡。而通过 AAV-DJ 颗粒构建 Alox12 过表达病毒载体，使 Alox12 在小胶质细胞中过表达，则会削弱运动对小胶质细胞铁死亡的抑制作用，加重神经功能缺陷。这些结果表明，下调 ALOX12 对运动抑制小胶质细胞铁死亡和改善神经功能至关重要。
4. SLC7A11 对运动介导的 ALOX12 表达抑制至关重要：研究发现，运动上调了 A53T 小鼠小胶质细胞中 SLC7A11 的表达，且 SLC7A11 与 ALOX12 存在相互作用。在体外实验中，过表达 SLC7A11 显著抑制了 ALOX12 的表达，减轻了线粒体铁死亡样特征，降低了铁水平，调节了促炎和抗炎细胞因子的表达。这表明 SLC7A11 通过抑制 ALOX12 在运动抑制小胶质细胞铁死亡中发挥重要作用。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义非凡。它揭示了小胶质细胞铁死亡在帕金森病病理进程中的关键作用，明确了运动通过 SLC7A11/ALOX12 轴抑制小胶质细胞铁死亡，进而减少 α-syn 沉积、缓解神经元损失和神经功能缺陷的机制。这不仅为帕金森病的发病机制提供了新的见解，也为帕金森病的治疗提供了潜在的干预靶点和新的治疗策略。未来，有望通过进一步研究，探索更优化的运动方案，将运动疗法更好地应用于帕金森病患者的临床康复中，为患者带来更多的福音。