LL37 与双链 RNA 复合物诱导角质形成细胞释放 IL-36γ 的机制探秘

《Cell Death & Disease》：LL37 complexed to double-stranded RNA induces RIG-I-like receptor signalling and Gasdermin E activation facilitating IL-36γ release from keratinocytes

研究针对 IL-36γ 释放机制不明问题，发现 LL37/dsRNA 复合物可诱导其释放，为银屑病治疗提供新思路。

　　在人体的皮肤、肠道和肺部等上皮屏障部位，存在着一支 “免疫防御先锋队”—— 白细胞介素 - 36（Interleukin-36，IL-36）细胞因子家族。它们就像一个个 “免疫卫士”，时刻警惕着外界病原体的入侵，一旦发现敌人，便迅速发起炎症反应，为身体构筑起一道坚固的防线。然而，这些 “卫士” 在发挥作用时却有着独特的 “工作方式”。IL-36 细胞因子属于 IL-1 超家族，它们没有常规分泌所需的信号肽，就像没有携带 “出门许可证”，需要经过细胞外蛋白水解，才能变成具有生物活性的细胞因子，发挥其强大的免疫功能。

在银屑病的发病过程中，IL-36 细胞因子家族扮演着极为重要的角色。在寻常型银屑病（Psoriasis vulgaris，PsV）患者的皮损部位，IL-36α、IL-36β 和 IL-36γ 这些促炎分子的表达会显著上调；而在泛发性脓疱型银屑病（Generalised Pustular Psoriasis，GPP）中，IL-36 细胞因子更是疾病发生发展的 “幕后推手”，它们通过动员中性粒细胞浸润到表皮组织，让病情不断恶化。尽管 IL-36 细胞因子如此关键，但长期以来，科研人员对它们从角质形成细胞（keratinocytes）中释放的具体机制，以及参与这一过程的生理刺激因素却知之甚少。这就好比知道了一把钥匙能打开一扇重要的门，却不知道这把钥匙是如何制造出来，又是怎样插入锁孔的，这无疑给深入了解银屑病的发病机制和开发有效治疗方法带来了巨大阻碍。

为了揭开这层神秘的面纱，来自瑞士苏黎世大学医院皮肤科、匈牙利塞格德大学等多个研究机构的科研人员组成了一支 “科研攻坚队”，展开了一场针对 IL-36γ 释放机制的探索之旅。他们的研究成果发表在了《Cell Death and Disease》杂志上，为我们认识银屑病的发病机制和治疗靶点提供了全新的视角。

在这场探索之旅中，研究人员运用了多种先进的技术方法。细胞培养技术是他们的 “基础工具”，通过培养人原代角质形成细胞（human primary keratinocytes，HPKs）、N/TERT-1 细胞和 HEK293 细胞等多种细胞，为后续实验提供了充足的研究对象。免疫印迹（immunoblotting）技术则像一台 “分子显微镜”，帮助研究人员检测细胞内蛋白质的表达和修饰情况；酶联免疫吸附测定（ELISA）技术如同灵敏的 “分子探测器”，能够精准测量细胞培养上清中细胞因子的含量；此外，他们还利用了 CRISPR/Cas9 基因编辑技术，对细胞进行基因敲除操作，就像给细胞做了一场精细的 “基因手术”，从而探究特定基因在 IL-36γ 释放过程中的作用。

研究人员首先发现，将双链 RNA（double-stranded RNA，dsRNA）的类似物聚肌胞苷酸（Polyinosinic-polycytidylic acid，Poly (I:C)）转染到 HPKs 中，能够强烈诱导 IL-36γ 的表达和释放。这个过程伴随着细胞死亡的增加，就像是细胞为了释放 IL-36γ，不惜 “牺牲” 自己。而且，释放到细胞外的 IL-36γ 会被细胞来源的蛋白酶进一步切割，变成更具活性的成熟形式。这一发现表明，dsRNA 在角质形成细胞中能够引发一系列复杂的反应，促使 IL-36γ 的释放和成熟。

接着，研究人员把目光聚焦到了阳离子抗菌肽 LL37 上。他们发现，LL37 与 Poly (I:C) 形成的复合物同样能够诱导 IL-36γ 的释放，而且这一过程并不伴随着明显的细胞死亡。这就像是找到了一条更为温和的释放 IL-36γ 的途径。深入研究后发现，LL37/Poly (I:C) 复合物能够激活 RIG-I 样受体（RIG-I-like Receptor，RLR）信号通路，促使半胱天冬酶 - 3（Caspase-3）和 Gasdermin E（GSDME）发生切割。GSDME 切割后会形成孔道，这些孔道就像一个个 “小通道”，帮助 IL-36γ 顺利释放。

进一步的实验表明，用银屑病相关细胞因子 IL-17A 和干扰素 γ（IFNγ）预处理角质形成细胞，可以增强细胞对 LL37/Poly (I:C) 复合物的反应，加快 IL-36γ 的释放速度。这就好比给细胞 “打了一针兴奋剂”，让它们在面对 LL37/Poly (I:C) 复合物时，能够更迅速地做出反应。而且，研究人员还发现，RLR 和 MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）的激活在这一过程中起着至关重要的作用，它们就像 “指挥官” 一样，调控着 Caspase-3 的激活和 GSDME 的切割，从而决定了 IL-36γ 的释放。

在讨论部分，研究人员对这些发现进行了深入分析。他们指出，之前的研究虽然发现了 dsRNA 可以诱导角质形成细胞释放 IL-36γ，但对于具体机制的了解还不够深入。而他们的研究不仅揭示了 LL37/dsRNA 复合物诱导 IL-36γ 释放的新机制，还发现了这一过程与银屑病发病机制之间的紧密联系。例如，RIG-I 和 MDA5（黑色素瘤分化相关蛋白 5）是银屑病的风险等位基因，RIG-I 缺陷的小鼠对银屑病样疾病具有一定的抵抗力，这表明通过调节 LL37/dsRNA 复合物诱导的 IL-36γ 释放途径，有可能为银屑病的治疗开辟新的方向。

总的来说，这项研究成果意义重大。它不仅填补了我们对 IL-36γ 释放机制认识的空白，还为深入理解银屑病的发病机制提供了关键线索。未来，基于这些发现，科研人员有望开发出更具针对性的治疗方法，精准地调控 IL-36γ 的释放，为广大银屑病患者带来新的希望。