增强 TREM2表达可激活小胶质细胞并适度减轻 tau 病理和神经退行性变

《Journal of Neuroinflammation》：Enhancing TREM2 expression activates microglia and modestly mitigates tau pathology and neurodegeneration

为探究 TREM2对 tau 病理和神经退行性变的影响，研究发现增强 TREM2WT表达有一定保护作用，意义重大。

　　在神经科学领域，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）一直是研究的焦点。这是一种慢性神经退行性疾病，如同大脑的 “橡皮擦”，无情地抹去患者的记忆，破坏他们的认知功能。AD 的病理特征十分复杂，其中细胞外淀粉样 β（amyloid-β，Aβ）斑块的沉积和神经元内由聚集 tau 蛋白组成的神经原纤维缠结的积累，是两大标志性变化。而小胶质细胞的激活，尤其是在 Aβ 斑块周围的激活，也成为了 AD 病理过程中的关键环节。

在众多与 AD 风险相关的基因中，髓细胞触发受体 2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM₂）脱颖而出。它是一种主要表达于小胶质细胞的细胞表面受体，在小胶质细胞对 Aβ 的反应中发挥着重要作用，比如参与 Aβ 的清除等。然而，TREM₂在 tau 病理和神经退行性变中的角色却如同迷雾，充满了争议。有些研究表明，TREM₂基因敲除（knockout，KO）或其 R47H 变异体可能通过减弱小胶质细胞反应来减轻 tau 病理；但也有研究发现，TREM₂缺失会加剧 tau 积累和扩散，促进脑萎缩。这些相互矛盾的结果，让 TREM₂在 tau 病理中的作用变得扑朔迷离，也促使科学家们深入探索其中的奥秘。

为了揭开 TREM₂在 tau 病理和神经退行性变中的神秘面纱，美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究人员开展了一项深入研究。他们构建了微胶质细胞特异性诱导表达人野生型 TREM₂（TREM₂-WT）或 R47H 变异体（TREM₂-R47H）的小鼠模型，并与 PS19 tauopathy 小鼠模型杂交。通过一系列实验，研究人员发现，增强 TREM₂^WT表达能适度降低可溶性磷酸化 tau 水平，对神经元完整性有一定的保护作用；而 TREM₂-R47H 过表达则呈现出功能丧失的表型，对 tau 水平、神经退行性变和小胶质细胞激活均无显著影响。该研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》杂志上，为 AD 或其他 tauopathies 的治疗提供了重要的理论依据。

研究人员为开展这项研究，主要运用了以下关键技术方法：一是构建小鼠模型，通过基因敲入策略建立微胶质细胞特异性表达 TREM₂的小鼠模型，并与 PS19 小鼠杂交；二是单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq），用于分析小胶质细胞的分子特征；三是免疫荧光染色，对脑切片中的相关蛋白进行染色观察；四是 Western blotting 和 ELISA，检测蛋白水平。

研究结果主要包括以下几个方面：

• 小鼠模型的特征鉴定：研究人员成功构建了微胶质细胞特异性 PS19-TREM₂诱导小鼠模型。通过 qPCR 和 Western blotting 分析发现，诱导组小鼠的人 TREM₂ mRNA 和蛋白水平显著升高，且 TREM₂和 GFP 与小胶质细胞标记物 Iba1 共定位，证实了 TREM₂在小胶质细胞中的特异性表达。
• TREM₂-WT 对 tau 病理的影响：通过免疫荧光染色和 ELISA 检测发现，虽然在大多数脑裂解物组分中，PS19-TREM₂-WT 诱导组和对照组的 tau 水平无显著差异，但在 RIPA 组分中，诱导组的 p-tau 水平显著低于对照组，这表明 TREM₂-WT 表达对 tau 病理有一定的影响。
• TREM₂-WT 对神经退行性变的影响：对神经元标记物 NeuN 进行免疫荧光染色并量化侧脑室面积和神经元层厚度，结果显示 PS19-TREM₂-WT 诱导组的 DG 层厚度略有增加，提示 TREM₂-WT 表达对神经退行性变有轻度保护作用，而 TREM₂-R47H 则无此效果。
• TREM₂对小胶质细胞的影响：Iba1 染色表明 TREM₂表达不改变小胶质细胞密度。scRNA-seq 分析发现，TREM₂-WT 表达激活了疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia，DAM）的特征，而 TREM₂-R47H 激活能力较弱。

研究结论和讨论部分指出，增强 TREM₂^WT表达能强烈激活小胶质细胞的 DAM 特征，但对 tau 病理和神经退行性变的影响较为有限。这可能是因为在缺乏 Aβ 沉积的纯 tauopathy 模型中，TREM₂的保护作用受到限制。而 TREM₂-R47H 表现出功能丧失的表型，与之前研究中其在不同模型中的作用差异可能与遗传背景和 TREM₂相互作用蛋白的差异有关。

总的来说，这项研究为 TREM₂在 tau 病理和神经退行性变中的作用提供了重要的见解，虽然 TREM₂激活对 tau 病理和神经退行性变的改善作用有限，但也为未来开发针对 AD 或其他 tauopathies 的治疗策略提供了新的方向，比如进一步探索 TREM₂在 Aβ 和 tau 共同存在背景下的作用机制，以及优化 TREM₂相关的治疗靶点等。