血浆 GFAP 和 NfL 与帕金森病不同亚型脑葡萄糖代谢的关联研究

《npj Parkinson's Disease》：Plasma GFAP and NfL associate with cerebral glucose metabolism in putative brain-first and body-first Parkinson’s disease subtypes

为探究帕金森病（PD）不同亚型血浆生物标志物与脑葡萄糖代谢特征，研究发现 PDPRBD+患者血浆 GFAP 和 NfL 水平变化，且二者与 PDPRBD-患者脑葡萄糖代谢相关，对认识 PD 异质性有意义。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，其症状复杂多样，不同患者表现出的症状和疾病进展速度差异很大，这给临床诊断和治疗带来了巨大挑战。为了更好地理解 PD 的发病机制，寻找有效的治疗方法，科学家们一直试图将 PD 患者进行分类，希望能从中发现规律。

近年来，一种新的分类方法引起了广泛关注，即根据 α- 突触核蛋白（α-synuclein）包涵体的初始定位，将 PD 分为脑首发和体首发两种亚型。其中，脑首发亚型是指 α- 突触核蛋白病理起源于大脑，随后扩散到外周自主神经系统；而体首发亚型则是指病理从肠道或外周自主神经系统开始，逐渐发展到大脑。快速眼动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）被认为是区分这两种亚型的关键指标，运动症状出现时 RBD 呈阳性的患者被认为是体首发亚型，而 RBD 呈阴性的则被归为脑首发亚型。

此前，虽然有研究对 PD 的生物流体生物标志物进行了探索，发现了一些与 PD 病理生理相关的脑脊液和血液生物标志物，如胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）、Tau 蛋白和磷酸化 Tau181（phosphorylated-tau 181，pTau-181）等，但这些生物标志物在脑首发和体首发亚型中的研究还比较少。同时，正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）成像虽然是评估 PD 患者脑代谢变化的重要工具，但这两种亚型在代谢方面的差异也尚未明确。

为了解决这些问题，来自复旦大学附属华山医院的研究人员开展了一项研究。该研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上。

研究人员从 2012 年 2 月至 2022 年 1 月，在复旦大学附属华山医院运动障碍门诊招募了 101 名 PD 患者和 15 名健康对照者（healthy controls，HCs）。PD 患者根据英国脑库标准进行诊断，并通过多巴胺能 PET 成像和¹⁸F 氟脱氧葡萄糖（¹⁸F fluorodeoxyglucose，¹⁸F-FDG）PET 成像进一步确认。研究人员使用 REM 睡眠行为障碍筛查问卷（REM sleep behavior disorder screening questionnaire，RBDSQ）对 PD 患者进行分类，最终纳入了 58 名无可能 RBD 的 PD 患者（PD^PRBD-）和 43 名在运动症状出现前有 RBD 症状的 PD 患者（PD^PRBD+）。

研究人员采用了多种技术方法来开展研究。在生物标志物检测方面，使用单分子阵列（Single-molecule array，SimoA）技术测量血浆中 GFAP、NfL、Tau 和 pTau-181 的水平。在脑代谢评估方面，所有参与者都接受了¹⁸F-FDG PET 扫描，通过对扫描数据的处理和分析，来研究不同亚型患者脑葡萄糖代谢的差异。

研究结果显示：

1. 人口统计学和临床特征：PD^PRBD-和 PD^PRBD+两组在年龄、性别、教育程度、疾病严重程度（包括病程、Hoehn 和 Yahr 分期、运动障碍协会统一帕金森病评定量表第三部分（MDS UPDRS-III）评分）、左旋多巴等效剂量（LED）或贝克抑郁量表（BDI）评分等方面没有显著差异。但 PD^PRBD+组在非运动症状量表（NMSS）评分、NMSS 自主神经功能障碍项目（NMSS_AD）评分和帕金森病问卷 - 39（PDQ-39）评分上表现更差，且 RBD 评分显著高于 PD^PRBD-组。
2. 血浆生物标志物水平比较：与 HCs 和 PD^PRBD-组相比，PD^PRBD+组血浆 GFAP 水平显著升高；PD^PRBD+组和 PD^PRBD-组的血浆 NfL 水平均显著高于 HCs，且 PD^PRBD+组的血浆 NfL 水平也显著高于 PD^PRBD-组。而血浆 Tau 和 pTau-181 水平在 HCs、PD^PRBD-和 PD^PRBD+组之间没有差异。
3. 脑葡萄糖代谢比较：与 HCs 相比，PD^PRBD-组在左侧下顶叶、左侧枕中回、左侧枕上回的¹⁸F-FDG 摄取减少，在小脑、右侧中央旁小叶和中央前回的摄取增加；PD^PRBD+组在左侧颞中回、额中回、左侧额中回、左侧枕中回的¹⁸F-FDG 摄取减少，在小脑、中央旁小叶、壳核和丘脑的摄取增加。与 PD^PRBD-组相比，PD^PRBD+组在左侧颞中回、双侧枕中回和左侧下顶叶的¹⁸F-FDG 摄取减少。
4. 血浆生物标志物与脑葡萄糖代谢的相关性：在 PD^PRBD-组中，血浆 GFAP 水平与双侧黑质和右侧小脑的¹⁸F-FDG 摄取呈正相关，与左侧下顶叶和上顶叶的摄取呈负相关；血浆 NfL 水平与双侧小脑的¹⁸F-FDG 摄取呈正相关，与双侧额上回、丘脑、前扣带回和楔叶的摄取呈负相关。在 PD^PRBD+组中，血浆 GFAP 和 NfL 水平与任何脑区的¹⁸F-FDG 摄取均无相关性。

研究结论和讨论部分指出，该研究表明 PD^PRBD+患者的血浆 GFAP 和 NfL 水平高于 PD^PRBD-患者，且 PD^PRBD+患者在颞叶和枕叶区域存在更明显的低代谢。血浆 GFAP 和 NfL 水平与 PD^PRBD-患者的脑葡萄糖代谢相关，但与 PD^PRBD+患者无关。这可能与两种亚型中 α- 突触核蛋白的传播模式不同有关，体首发亚型中，α- 突触核蛋白病理可能更早、更明显地影响肠道或外周自主神经系统，从而导致血浆生物标志物与脑代谢之间的关系不明显。

此外，研究还发现，GFAP 和 NfL 水平的变化可能反映了 PD 患者中反应性星形胶质细胞增生和神经元损伤的情况。这一研究结果支持了脑首发和体首发 PD 在血浆和成像标志物上可能是两种可区分实体的观点，为进一步理解 PD 的异质性提供了重要线索。不过，该研究也存在一些局限性，如对 RBD 的评估依赖于筛查问卷而非金标准多导睡眠图，¹⁸F-FDG PET 结果可能受分析方法影响，且研究为横断面分析，样本量有限。未来需要更大规模的纵向研究来进一步验证这些发现，并深入探究不同亚型 PD 的发病机制和疾病进展。总之，这项研究为帕金森病的研究和治疗开辟了新的方向，有助于推动精准医学在帕金森病领域的发展。