FDX1—— 肾癌治疗新希望：抑制肿瘤生长与转移的关键因子

《Cell Death Discovery》：FDX1 overexpression inhibits the growth and metastasis of clear cell renal cell carcinoma by upregulating FMR1 expression

为探究 FDX1在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的作用，研究人员经多实验分析，发现其可抑制 ccRCC 生长转移，为治疗提供新靶点。

　　在人体泌尿系统中，肾癌是常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类健康。2022 年，全球 185 个国家有超 43 万新发病例，死亡人数超 15 万，在各类癌症里分别排第 14 位和第 16 位。肾细胞癌（RCC）是肾癌中最常见的类型，占比约 85%，而透明细胞肾细胞癌（ccRCC）又在肾细胞癌中占比 75% 以上。目前，近三分之一的 ccRCC 患者确诊时已出现远处转移，药物治疗是主要手段。但在过去十年，靶向药物易产生耐药性，免疫治疗仅对特定人群有效，因此寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

浙江大学医学院附属第一医院的研究人员针对这一难题展开研究，相关成果发表于《Cell Death Discovery》。此次研究聚焦于 FDX₁基因，它编码的小铁硫（Fe-S）蛋白在调节铜死亡方面发挥着重要作用，与肿瘤的发生发展密切相关。此前研究虽发现 FDX₁在 ccRCC 中表达异常，但缺乏临床样本验证和深入机制探索。

研究人员运用了多种技术方法。首先，从 The Cancer Genome Atlas Program（TCGA）和 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取相关数据进行生物信息学分析；收集 75 对 ccRCC 及癌旁正常（AN）组织石蜡切片进行临床样本研究；培养包括 6 种 ccRCC 细胞系在内的 8 种细胞系开展细胞实验；构建小鼠原位肾肿瘤生长模型进行体内实验。同时，采用免疫组化（IHC）检测蛋白表达，蛋白质印迹法（Western blot）分析蛋白水平，还有 TMT（tandem mass tag）测试、免疫共沉淀（Co-IP）实验、RNA 测序（RNA-seq）等技术探索分子机制。

研究结果如下：

1. FDX₁表达与预后的关系：通过分析公共数据库数据和临床样本，发现 FDX₁在 ccRCC 中显著低表达，且其低表达与更高的肿瘤分期、分级、淋巴结转移和远处转移相关，还与患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）缩短有关，这表明 FDX₁可作为 ccRCC 患者的预后标志物。
2. FDX₁对 ccRCC 细胞表型的影响：在体外实验中，成功在 OSRC₂和 Caki-1 细胞系中过表达 FDX₁，结果显示其显著抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制细胞迁移和侵袭能力。
3. FDX₁的下游调控机制：利用 TMT 蛋白质组测序、Co-IP 实验和 RNA-seq 检测，发现 FDX₁与 FMR₁蛋白结合并促进其表达。FMR₁在 ccRCC 中也呈低表达状态，且与 FDX₁表达呈正相关。进一步研究发现，FDX₁可能通过调节 FMR₁影响激活白细胞黏附分子（ALCAM）的表达，同时影响凋亡相关蛋白 Bcl-2、Cleaved Caspase-3 和转移相关蛋白 E-cadherin、N-cadherin 的表达。
4. 体内实验验证：构建小鼠原位肾肿瘤生长模型，体内实验结果表明，FDX₁过表达显著抑制肾肿瘤的生长和转移，而敲低 FMR₁表达则会逆转这种抑制作用。

研究结论和讨论部分指出，该研究进一步验证了 FDX₁在 ccRCC 中的低表达特征及其抑癌作用，明确了 FDX₁通过结合 FMR₁并促进其表达来抑制 ccRCC 细胞生长和转移的机制。不过，研究也存在一定局限性，如 FDX₁与 FMR₁蛋白的具体结合位点、FDX₁促进 FMR₁表达的潜在机制，以及 FMR₁影响 ALCAM 转录的具体调控机制等还需进一步研究。尽管如此，这项研究为 ccRCC 的治疗提供了新的潜在靶点，对开发新的治疗方法具有重要意义，有望为 ccRCC 患者带来新的希望。