综述：雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路相关体细胞突变与神经系统疾病中中间神经元的作用

《TRENDS IN Neurosciences》：Somatic mosaicism and interneuron involvement in mTORopathies

本文聚焦 mTOR 通路相关体细胞突变，探讨其在神经发育疾病中中间神经元的作用及潜在机制。

　　

综述：雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路相关体细胞突变与神经系统疾病中中间神经元的作用

在生命科学和健康医学领域，大脑的发育与相关疾病一直是研究的重点。近年来，越来越多的研究表明，神经祖细胞在大脑发育过程中发生的体细胞突变，成为了神经发育疾病的重要发病机制。其中，雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路基因的突变格外引人关注，它与多种神经系统疾病，如自闭症、癫痫和认知功能障碍等密切相关，涉及的疾病还包括半侧巨脑畸形（hemimegaloencephaly）、结节性硬化症（tuberous sclerosis complex）和 II 型局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia type II）。

以往的研究大多聚焦于 mTOR 对兴奋性神经元的调控在这些疾病中的作用。然而，随着研究的深入，中间神经元在其中的作用逐渐受到重视。虽然兴奋性神经元谱系中的突变与疾病的关联已较为明确，但近期研究显示，中间神经元也参与其中。实际上，mTOR 信号通路对中间神经元的发育和功能起着至关重要的调节作用。

在神经系统中，中间神经元犹如 “调节枢纽”，它们能够调节神经元之间的信号传递，维持神经系统的平衡和稳定。而 mTOR 信号通路则像一条 “信息高速公路”，传递着细胞生长、代谢和增殖等重要信息。当这条 “高速公路” 出现异常，尤其是在中间神经元祖细胞中发生 mTOR 超激活的体细胞突变时，无论是单独发生还是与兴奋性细胞谱系中的突变共同出现，都可能成为神经系统疾病被忽视的发病机制。

中间神经元参与神经系统疾病的临床证据

目前，已有诸多临床研究为中间神经元参与神经系统疾病提供了有力证据。在对患有自闭症、癫痫和认知功能障碍等疾病的患者进行大脑组织分析时，发现中间神经元的形态、数量和功能存在异常。例如，在一些自闭症患者的大脑中，中间神经元的分布模式发生改变，导致神经元之间的连接出现紊乱，进而影响大脑的正常功能。而在癫痫患者中，中间神经元的抑制功能减弱，无法有效控制兴奋性神经元的过度放电，使得大脑异常电活动频发，引发癫痫发作。这些临床现象表明，中间神经元在神经系统疾病的发生发展过程中扮演着重要角色，它们的异常很可能是导致疾病症状出现的关键因素之一。

中间神经元携带致病性突变的潜在机制

中间神经元可能通过多种机制直接携带致病性突变。一种可能的机制是在神经祖细胞分化为中间神经元的过程中发生突变。神经祖细胞具有自我更新和分化的能力，在这个过程中，基因复制和细胞分裂频繁进行，容易出现错误，从而导致 mTOR 通路相关基因发生突变。例如，在细胞分裂时，DNA 复制过程中的碱基错配、缺失或插入，都可能改变 mTOR 通路基因的序列，使其功能异常。

另外，环境因素也可能对中间神经元的突变产生影响。如孕期母亲接触有害物质，像某些化学物质、病毒感染等，可能干扰胎儿神经发育过程中中间神经元的正常基因表达和功能。这些外界因素可能会损伤 DNA，或者影响基因的调控机制，使得中间神经元更容易携带致病性突变，增加了神经系统疾病的发病风险。

小鼠模型中关于 mTOR 信号通路在中间神经元及祖细胞中作用的研究

为了深入了解 mTOR 超激活的中间神经元如何导致神经系统功能障碍，研究人员利用小鼠模型开展了大量研究。在这些研究中，通过基因工程技术，选择性地破坏小鼠中间神经元和中间神经元祖细胞中的 mTOR 信号通路。

研究发现，当 mTOR 信号通路在中间神经元祖细胞中被破坏时，中间神经元的发育受到显著影响。它们的数量减少，迁移和分化过程出现异常。正常情况下，中间神经元祖细胞会按照特定的时间和空间顺序迁移到大脑的不同区域，并分化为具有特定功能的中间神经元。但 mTOR 信号通路异常时，这些祖细胞的迁移路线出现偏差，无法到达正确的位置，而且分化也不完全，导致中间神经元的功能无法正常发挥。

在对成年小鼠中间神经元的 mTOR 信号通路进行干扰后，发现小鼠的行为出现明显异常。例如，小鼠的社交行为减少，类似于人类自闭症的表现；同时，小鼠对癫痫发作的易感性增加，轻微的刺激就可能引发癫痫发作。这些结果表明，mTOR 信号通路在维持中间神经元的正常功能方面起着不可或缺的作用，其异常会导致中间神经元功能紊乱，进而引发神经系统疾病相关的症状。

然而，研究过程中也发现了复杂的细胞镶嵌现象。在同一大脑中，不同区域的中间神经元对 mTOR 信号通路异常的反应存在差异，有些区域的中间神经元可能会通过自身的调节机制来部分补偿 mTOR 信号通路的异常，而有些区域则无法代偿，这种差异增加了研究的复杂性。此外，mTOR 的激活在介导疾病发病机制和体内平衡反应中具有双重作用。一方面，mTOR 的过度激活会导致细胞生长和代谢异常，引发疾病；另一方面，适当的 mTOR 激活又有助于细胞应对外界压力，维持细胞的正常功能。这种双重作用为开发有效的治疗方法带来了挑战。

针对相关疾病治疗的挑战与展望

由于 mTOR 信号通路在中间神经元中的复杂作用以及细胞镶嵌现象的存在，针对这些神经系统疾病的治疗面临诸多挑战。目前的治疗方法大多是基于对兴奋性神经元的调控，对于中间神经元相关的治疗研究相对较少。而且，由于 mTOR 激活的双重作用，在抑制 mTOR 过度激活以治疗疾病时，需要精确控制药物剂量，避免影响其正常的生理功能。

未来的研究方向可以进一步深入探索中间神经元携带致病性突变的详细机制，以及不同类型中间神经元对 mTOR 信号通路异常的特异性反应。通过对这些机制的深入了解，有望开发出更加精准、有效的治疗方法，针对中间神经元的异常进行靶向治疗，为自闭症、癫痫和认知功能障碍等神经系统疾病的治疗带来新的希望。同时，还可以研究如何利用基因编辑技术纠正中间神经元的突变，从根本上解决疾病的发病机制问题。相信随着研究的不断深入，在攻克这些神经系统疾病方面会取得更多突破，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。