综述：Gasdermin D 在细胞死亡和体内平衡维持中的多重作用

《TRENDS IN Cell Biology》：Versatility of gasdermin D beyond pyroptosis

Gasdermin D（GSDMD）在细胞死亡和稳态维持中作用多样，远超传统认知。

　　

Gasdermin D 在细胞死亡和体内平衡维持中的多重作用

在生命科学的微观世界里，细胞的生与死如同精密的交响乐，每一个音符都至关重要。其中，Gasdermin D（GSDMD）作为细胞命运的关键 “指挥家”，正逐渐展现出其丰富且复杂的 “演奏曲目”。这篇综述深入探讨了 GSDMD 在细胞死亡和体内平衡维持方面的最新研究进展，为我们揭示了这个神秘分子的多面性。

GSDMD：细胞焦亡的 “先锋”

GSDMD 是 Gasdermin（GSDM）家族中第一个被确认的细胞焦亡执行者。细胞焦亡是一种特殊的程序性细胞死亡方式，与炎症反应密切相关。当细胞受到各种应激刺激时，比如病原体入侵、内毒素暴露等，caspase-1/4/5/11 这些 “分子剪刀” 就会被激活，它们精准地切割 GSDMD。被切割后的 GSDMD 释放出 p30 N 端片段（NT-p30），这个片段就像是一把神奇的 “钥匙”，能够在细胞膜（plasma membrane，PM）上打开一个个小孔。

这些小孔的形成意义非凡。一方面，它破坏了病原体原本赖以生存的 “小窝”，让病原体无处遁形；另一方面，细胞内的炎性物质会顺着这些小孔释放到细胞外，就像吹响了炎症反应的 “号角”，吸引免疫细胞前来 “战斗”，从而放大了炎症信号。例如，在细菌感染的过程中，GSDMD 介导的细胞焦亡能够快速清除被感染的细胞，同时引发强烈的炎症反应，帮助机体抵御细菌的进一步入侵。

GSDMD 的 “跨界” 辅助作用

随着研究的深入，科学家们惊喜地发现，GSDMD 可不局限于细胞焦亡这一个 “舞台”。在细胞凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、中性粒细胞胞外陷阱形成（NETosis）以及 PANoptosis 这些不同形式的细胞死亡过程中，都有 GSDMD 活跃的身影。

在细胞凋亡中，GSDMD 似乎扮演着一种微妙的 “调节者” 角色。正常情况下，细胞凋亡是一种有序的 “自我了断” 过程，而 GSDMD 的出现可能会改变这个过程的节奏和强度。它可能与凋亡相关的蛋白相互作用，影响细胞凋亡的进程，就像在一场精心编排的舞蹈中加入了新的舞步，让整个过程更加复杂多样。

坏死性凋亡则是一种由死亡受体激活引发的程序性坏死。GSDMD 在这里可能参与调节坏死信号的传导，它的存在可能会影响坏死性凋亡的发生速度和范围，就像是给坏死性凋亡这辆 “汽车” 安装了特殊的 “变速器”，可以调节其行驶的快慢。

NETosis 是中性粒细胞为了捕捉和杀死病原体而释放出由 DNA、组蛋白和抗菌蛋白组成的网状结构的过程。GSDMD 在这个过程中可能协助中性粒细胞更好地完成 “使命”，它或许参与了 NETosis 过程中相关物质的释放和调控，就像为中性粒细胞的 “战斗武器” 提供了精准的 “导航系统”。

PANoptosis 是一种新型的程序性细胞死亡方式，整合了多种细胞死亡途径的特征。GSDMD 在其中更是发挥着关键的 “协调员” 作用，它能够与 PANoptosis 相关的多种信号通路相互交织，共同调控细胞的命运走向，确保整个过程有条不紊地进行。

不仅如此，科学家们还陆续发现了多种能够切割 GSDMD 的酶。这些酶就像是不同的 “工匠”，各自有着独特的 “切割手艺”，它们的存在进一步丰富了 GSDMD 的激活方式和调控机制，让这个分子在细胞内的 “活动” 更加多样化。

GSDMD：生死之间的 “摇摆者”

以往，人们普遍认为，一旦 GSDMD 被激活，细胞就踏上了不可避免的死亡之路。但新的研究却颠覆了这一认知。在某些病理条件下，即使 GSDMD 被激活，细胞也不一定会走向死亡。这个神奇的分子似乎在介导一种介于生存和死亡之间的过渡状态。

就好像细胞在面临危险时，GSDMD 为它提供了一个 “缓冲地带”。细胞可以在这个过渡状态中进行自我调整和修复，努力摆脱危险。比如在一些慢性炎症疾病中，细胞虽然受到了损伤并激活了 GSDMD，但并没有立刻死亡，而是进入了这种过渡状态，试图维持自身的功能和结构完整性。这一发现为我们理解细胞在病理状态下的应对策略提供了全新的视角，也为开发针对相关疾病的治疗方法开辟了新的思路。

生理状态下的 “隐形守护者”

在生理条件下，当没有明显的细胞溶解性死亡发生时，GSDMD 也并没有 “偷懒”。它悄无声息地在各种细胞中发挥着作用，通过被切割来维持细胞内环境的稳定，就像一位默默守护城市的 “隐形卫士”。

在免疫系统的细胞中，GSDMD 的适度切割可能参与调节免疫细胞的活性和功能。例如，在 T 细胞和 B 细胞中，GSDMD 的切割产物可能影响它们的增殖、分化以及细胞因子的分泌，从而维持免疫系统的平衡。在肠道上皮细胞中，GSDMD 可能参与调节肠道屏障的功能，确保肠道内的微生物群和营养物质正常交换，同时防止有害物质入侵，保障肠道的健康。

在神经细胞中，GSDMD 也可能扮演着重要角色。它或许参与调节神经细胞的兴奋性和突触传递，对维持神经系统的正常功能至关重要。一旦 GSDMD 的功能出现异常，可能会引发神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等。

GSDMD 的可逆 “孔道魔术”

曾经，人们认为 GSDMD-NT 在细胞膜上形成的小孔是不可逆的，就像在墙上开了一个洞，无法再修复。但最新的研究表明，这些小孔的形成竟然是可逆的。这一发现让科学家们大为震惊，就如同发现了一个可以反复开合的 “神秘之门”。

这种可逆性意味着细胞可以根据自身的需求和外界环境的变化，灵活地调节细胞膜的通透性。当细胞受到轻微刺激时，GSDMD-NT 形成的小孔可能只是短暂打开，让一些小分子物质进出细胞，完成信息传递和物质交换后，小孔又会迅速关闭。而当细胞面临严重威胁时，小孔可能会持续打开，导致细胞走向死亡。这种可逆的孔道形成机制为细胞提供了一种精细的调控方式，使其在复杂多变的环境中更好地生存和应对挑战。

GSDMD 在其他细胞活动中的 “客串”

除了在细胞死亡和体内平衡维持方面的重要作用外，GSDMD 还在许多其他细胞活动中 “客串”，展现出令人意想不到的功能。

在炎症调节方面，GSDMD 就像一个 “炎症开关”。当它被激活时，会释放出炎症因子，引发炎症反应；而当炎症反应过度时，它又可以通过某种机制抑制炎症，防止炎症对机体造成过度损伤，维持炎症反应的平衡。

在细胞内的 endolysosomal 通路中，GSDMD 也参与其中。endolysosomal 通路就像是细胞内的 “垃圾处理厂”，负责降解和回收细胞内的废物。GSDMD 的存在可能会改变这个通路的运行效率，影响细胞内物质的代谢和循环，确保细胞内环境的整洁和有序。

在细胞的颗粒外排过程中，GSDMD 同样发挥着作用。细胞通过颗粒外排释放出各种物质，如酶、细胞因子等，这些物质对于细胞间的信号传递和生理功能调节至关重要。GSDMD 就像是一个 “运输队长”，帮助细胞更高效地完成颗粒外排，确保这些重要物质能够准确无误地到达它们的 “目的地”。

在 II 型免疫反应中，GSDMD 也有自己独特的贡献。II 型免疫反应主要针对寄生虫感染和过敏性疾病等。GSDMD 可能参与调节 II 型免疫细胞的功能和活性，增强机体对寄生虫的抵抗力，同时也在过敏反应的发生和发展过程中发挥着一定的作用。

在维持食物耐受性方面，GSDMD 也扮演着重要角色。它可能参与调节肠道免疫系统对食物抗原的识别和反应，防止机体对正常食物产生过度的免疫反应，从而维持食物耐受性，保障消化系统的健康。

在细胞的临时通透性改变方面，GSDMD 更是发挥得淋漓尽致。它可以根据细胞的需求，迅速调节细胞膜的通透性，让细胞在不同的生理和病理条件下，都能及时与外界环境进行物质和信息交换，保持细胞的正常功能。

总结与展望

综上所述，Gasdermin D（GSDMD）在细胞死亡和体内平衡维持中扮演着极其重要且多样化的角色。它不仅是细胞焦亡的关键执行者，还广泛参与其他多种细胞死亡方式和细胞活动。其在生死之间的微妙调节、可逆的孔道形成机制以及在各种生理和病理过程中的独特功能，都让科学家们对这个分子充满了好奇和探索欲望。

未来，随着研究技术的不断进步和研究的深入，我们有望更加全面地了解 GSDMD 的分子机制和生物学功能。这将为开发针对多种疾病的新型治疗策略提供坚实的理论基础。例如，针对炎症性疾病，我们可以通过调节 GSDMD 的活性来精准控制炎症反应；在癌症治疗中，利用 GSDMD 的特性诱导癌细胞发生死亡；对于神经系统疾病，通过干预 GSDMD 的功能来改善神经细胞的病理状态。

同时，我们也需要进一步研究 GSDMD 与其他分子之间的相互作用关系，以及在不同组织和器官中的特异性功能。相信在不久的将来，GSDMD 这个神奇的分子将为生命科学和健康医学领域带来更多的惊喜和突破，为人类的健康事业做出更大的贡献。