YWHAG：肺腺癌诊疗新希望，开启 JAK2/STAT3 通路探索新征程

《Cancer Cell International》：YWHAG promotes the progression of lung adenocarcinoma through the JAK2/STAT3 pathway

为探究 YWHAG 在肺腺癌（LUAD）中的作用，研究发现其可作预后及药物反应标志物，经 JAK2/STAT3 通路促癌。

　　肺癌，这个全球范围内的 “健康杀手”，新发病例和死亡人数在恶性肿瘤中均位居榜首。其中，肺腺癌（LUAD）占肺癌的比例超过 40%，且呈逐年上升趋势。目前，LUAD 的主要治疗手段包括手术、化疗、放疗、靶向分子治疗和免疫治疗。然而，许多患者确诊时已处于晚期，总体五年生存率仅 12 - 16%。因此，深入探索调节肿瘤生长和治疗反应的机制迫在眉睫。

中南大学湘雅二医院和湘雅医院的研究人员针对这一难题，开展了关于 YWHAG（酪氨酸 3 - 单加氧酶 / 色氨酸 5 - 单加氧酶激活蛋白 γ，也称为 14 - 3 - 3 - γ）在 LUAD 中作用及机制的研究。该研究成果发表在《Cancer Cell International》上，为 LUAD 的诊疗带来了新的曙光。

在本次研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从公共数据库收集数据进行分析，如 UALCAN、XenaBrowser 和 NCBI GEO 数据库获取相关表达数据和生存曲线；利用 oncoPredict R 包评估化疗药物反应，R GSVA 包进行基因集富集分析（GSEA）。其次，收集 133 例肺腺癌标本和 50 例非癌肺组织，通过免疫组化（IHC）检测 YWHAG 蛋白表达并评分。此外，进行细胞实验，培养肺癌细胞系并转染，采用 qRT - PCR、Western blot 等技术检测相关基因和蛋白表达，CCK8 法检测细胞增殖能力，流式细胞术分析细胞凋亡情况。

研究结果如下：

1. YWHAG 的 mRNA 表达及预后意义：研究人员在 TCGA 数据库中发现，YWHAG 的 mRNA 在多种肿瘤组织中高表达，包括 LUAD。进一步分析发现，LUAD 患者中，YWHAG 低表达者总生存期更长。通过 GEO 数据集的生存分析也证实，在 GSE31210 和 GSE50081 队列中，低表达 YWHAG 的患者总生存期和无进展生存期更长。
2. YWHAG 蛋白与临床病理变量的关系：利用 IHC 技术，研究人员发现 YWHAG 蛋白主要定位于细胞质，且在 LUAD 组织中的高表达率（37.6%）显著高于非癌肺组织（10.0%）。进一步分析表明，YWHAG 蛋白高表达与淋巴结转移和低分化组织显著相关。
3. YWHAG 蛋白对 LUAD 患者预后的影响：Kaplan - Meier 生存分析显示，YWHAG 蛋白高表达的 LUAD 患者总生存期明显短于低表达者。而且，高表达的 YWHAG 和临床 III 期是 LUAD 患者独立的不良预后因素。
4. YWHAG 对治疗疗效的预测作用：借助 GDSC 数据库，研究发现高表达 YWHAG 的患者对顺铂、多西他赛、紫杉醇和厄洛替尼的 IC₅₀值更低，这意味着他们对这些药物更敏感，表明 YWHAG 可作为预测治疗疗效的指标。
5. YWHAG 在肺癌细胞中的生物学功能：在细胞实验中，研究人员发现 YWHAG 在 H1975 和 H358 细胞中高表达，敲低 YWHAG 后，显著抑制了这两种细胞的增殖能力，促进了细胞凋亡，同时抑制了细胞的迁移能力。进一步检测相关蛋白发现，敲低 YWHAG 后，促凋亡蛋白 c - PARP 和 Bim 增加，抗凋亡蛋白 Mcl - 1、Bcl - xl 和 Bcl - 2 减少；迁移和侵袭相关蛋白 N - cadherin、MMP9 和 MMP2 也减少。
6. YWHAG 的作用机制：通过 GSEA 富集分析，研究人员发现 YWHAG 参与 mTOR 信号通路、未折叠蛋白反应、MYC 靶点和 JAK/STAT3 信号通路等。深入研究发现，敲低 YWHAG 后，p - JAK2 和 p - STAT3 的表达显著降低，表明 YWHAG 通过调节 JAK2/STAT3 信号通路发挥作用。

综上所述，该研究表明 YWHAG 可作为 LUAD 有吸引力的预后生物标志物和潜在的药物反应标志物。YWHAG 通过 JAK2/STAT3 信号通路发挥致癌作用，这为 LUAD 的潜在治疗策略提供了新的见解。尽管目前对于 YWHAG 调节 JAK2/STAT3 通路的具体分子机制尚不完全清楚，但该研究成果已为后续的研究指明了方向，有望推动 LUAD 精准治疗的发展，为提高患者生存率和改善生活质量带来新的希望。