谨慎对待复发 / 难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤首次 CD19/CD22 嵌合抗原受体 T 细胞疗法失败后的二次输注

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Be cautious to adopt a second CAR T-cell infusion after failure of CD19/CD22 cocktail CAR T-cell therapy in relapsed/refractory B-NHL

为探究复发 / 难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）首次 CAR T 细胞输注（CTI1）失败后的最佳挽救治疗方案，研究发现 CTI2 作为挽救治疗无显著优势，需谨慎选择。

　　在血液肿瘤治疗领域，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T）疗法的出现为众多患者带来了新希望，尤其是在复发 / 难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的治疗上取得了一定突破。然而，现实却很残酷，相当一部分患者在接受 CAR T 细胞输注（CTI）治疗后，仍然无法逃脱治疗失败的命运。这些患者后续的治疗方案选择成为了临床上的一大难题，目前对于首次 CTI（CTI1）治疗失败后的患者，其疾病史、后续挽救治疗及结果等数据缺乏详细报道和系统研究。为了解决这一困境，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科的研究人员开展了一项回顾性分析研究，旨在探索 R/R B-NHL 患者 CTI1 失败后的有效挽救治疗策略，相关研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上。

研究人员对 2017 年 1 月至 2022 年 5 月期间，在同济医院血液科接受 CD19/22 鸡尾酒 CTI1 治疗失败后采用挽救治疗的 61 例 R/R B-NHL 患者进行了回顾性分析。研究中 CAR T 细胞通过单采患者的 T 细胞，经慢病毒转导表达第三代特异性 CAR，在体外扩增约 14 天后回输至患者体内。研究人员通过多种检测手段评估治疗效果、毒性反应等，采用了 Kaplan-Meier 法进行生存分析，使用 Fisher 精确检验分析分类变量，Wilcoxon 秩和检验分析连续变量，Cox 模型进行单变量和多变量分析。

研究结果主要如下：

• 患者基线特征：61 例患者中，34 例在 CTI1 治疗后复发，27 例对 CTI1 治疗耐药。14 例复发患者和 13 例耐药患者接受了二次 CAR T 细胞输注（CTI2）作为挽救治疗，其余患者接受其他挽救治疗（非 CTI2），包括放疗、传统化疗和分子靶向药物等。两组患者在年龄、性别等基线特征上无显著差异，CTI2 组中位随访时间为 4.7 个月，非 CTI2 组为 6.7 个月。
• 疗效和结果：
  • 不同挽救治疗的疗效：在 30 天评估时，CTI2 组的总体缓解率（ORR）高于非 CTI2 组（8/27 vs. 2/34，P=0.014），但在其他时间点两组无显著差异。
  • 不同挽救治疗的预后：非 CTI2 组的无事件生存期（EFS）（P=0.007）和总生存期（OS）（P=0.048）均优于 CTI2 组，两组无进展生存期（PFS）无显著差异（P=0.057）。
  • 影响疗效和预后的因素：单变量和多变量分析表明，仅疾病起始时的肿瘤状态是生存的独立危险因素；挽救治疗方式不是影响患者最佳 ORR 的因素，但 Ann Arbor 分期、肿块大小、对 CTI1 的最佳反应和挽救治疗方式是影响 EFS 的独立危险因素；肿块大小是影响 PFS 的独立危险因素；Ann Arbor 分期和肿块大小是影响 OS 的独立危险因素。此外，CTI2 挽救治疗的疗效与 CAR T 细胞峰值拷贝数无关，但与 3 个月时 CAR T 细胞的扩增有关。
  • 不同非 CTI2 挽救治疗的疗效和预后：不同非 CTI2 挽救治疗组之间的 ORR 和 OS 无统计学显著差异，但研究发现 polatuzumab vedotin（PV）联合 bendamustine 和 rituximab（PV+BR）方案可能对 CTI1 治疗失败的患者有较好疗效。
  
  
• 不良反应：CTI2 组和非 CTI2 组在大多数常见不良反应上无显著差异，但 CTI2 组≥3 级感染的发生率显著高于非 CTI2 组（18/27 vs. 12/34，P=0.021），感染相关死亡率也更高（13/22 vs. 4/19，P=0.025）。

研究结论和讨论部分指出，CTI1 治疗失败的 R/R B-NHL 患者预后极差。CTI2 作为挽救治疗仅在少数患者中能获得较好的短期 ORR，但长期结果与非 CTI2 治疗无差异，且 CTI2 治疗不仅未能改善患者预后，还增加了不良事件发生的可能性，尤其是感染相关死亡率。相比之下，非 CTI2 挽救治疗在 EFS 和 OS 方面表现更优。因此，考虑到 CAR T 细胞疗法的复杂性和成本，CTI2 可能不是 CTI1 治疗失败的 B-NHL 患者的最佳挽救治疗选择，临床医生应谨慎使用。同时，研究发现 PV+BR 方案在挽救治疗中可能具有一定优势，未来需要开展大规模前瞻性研究，探索新的治疗方法，如应用其他免疫细胞疗法、双特异性单克隆抗体，寻找新的 CAR 靶点和构建高效低毒的新型 CAR 等，以降低 CAR T 细胞治疗的失败率，提高 B-NHL 患者的生存率。这项研究为临床治疗 R/R B-NHL 患者 CTI1 失败后的挽救治疗提供了重要参考，对推动血液肿瘤治疗领域的发展具有重要意义。<