利用顺磁磁化率成像定量分析癫痫患者脑铁水平的重要突破

《SCIENCE ADVANCES》：Paramagnetic susceptibility measured by magnetic resonance imaging as an in vivo biomarker for iron pathology in epilepsy

为探究癫痫病理，研究人员运用顺磁磁化率成像技术，发现癫痫灶铁过载等，助力癫痫诊疗。

　　癫痫，作为一种常见且严重的神经系统疾病，以反复、无端发作的癫痫症状为特征，严重影响着患者的生活质量。在癫痫的发病机制中，铁代谢异常扮演着关键角色。铁，作为中枢神经系统中不可或缺的微量元素，其代谢失调会引发铁过载，进而导致细胞功能障碍甚至死亡。然而，现有的检测铁过载的方法存在诸多问题，传统的病理活检虽然是评估铁过载的 “金标准”，但具有侵入性，操作复杂；而磁共振成像（MRI）技术虽能提供生物组织的高分辨率图像，可用于体内铁含量检测的相关技术，如磁化率加权成像、R₂* 弛豫率、定量磁化率图谱（QSM）等，却因受脑组织中其他磁性物质干扰，导致检测的敏感性和特异性较低。因此，开发一种精准、无创的体内铁含量检测技术迫在眉睫。

为了解决这一难题，上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们利用基于亚体素 QSM 技术获得的定量顺磁磁化率（χ_para）来测量大脑铁含量的变化，相关研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。

在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。他们招募了 156 例难治性癫痫患者，收集了患者的临床资料并进行 MRI 和正电子发射断层扫描（PET）检查。在 MRI 扫描方面，使用 3.0-T MRI 扫描仪进行多种序列成像，获取 T1 加权（T1-w）、T2 液体衰减反转恢复（T2-FLAIR）等图像。通过复杂的图像处理和重建技术，包括相位解缠、组织相位提取等操作，得到 QSM 图、χ_para图和 χ_dia图等。同时，对部分患者手术切除的组织进行离体实验，利用 9.4-T MR 扫描仪获取高分辨率图像，并结合激光烧蚀电感耦合等离子体质谱（LA-ICP-TOF-MS）测量铁浓度，通过免疫荧光和 Perls 染色探究铁在细胞中的定位。

研究结果如下：

1. 患者基本信息与分组：研究共纳入 156 例患者（66 名女性），根据成像和病理结果分为六组，还有一组临床发病机制不明确的患者。近一半患者（71/156，45.5%）常规 MRI 扫描结果为阴性，不同组患者在手术比例上存在显著差异（P < 0.001）。
2. 顺磁磁化率成像揭示铁相关癫痫：顺磁磁化率在识别铁相关癫痫灶和定量铁含量方面表现出高敏感性。35.9%（56/156）的患者癫痫灶呈现高顺磁磁化率（hyper-χ_para），创伤性损伤、肿瘤或血管疾病患者中尤为明显。对于大脑发育异常的患者，如局灶性皮质发育不良（FCD）或脑萎缩硬化，传统 MRI 和 R₂* 图难以发现病变，但 χ_para图可检测到异常高顺磁磁化率，且与低¹⁸F-FDG 摄取相关。
3. 顺磁磁化率结合抗磁磁化率区分癫痫亚型：部分患者（11/156，7.1%）的癫痫灶表现出异常磁化率模式，但无 hyper-χ_para，包括 hypo-χ_para与 hypo-χ_dia或 hyper-χ_dia组合，以及正常 χ_para与 hyper-χ_dia配对。这些模式分别提示铁水平降低伴脱髓鞘、铁水平降低伴钙化、钙化或锌沉积等情况，而 QSM 无法区分顺磁和抗磁成分，凸显了新方法的优势。
4. 定量癫痫灶铁过载：对手术患者癫痫灶分析发现，19 例患者的 R₂*、体磁化率和 χ_para显著增加，而 χ_dia变化较小，FDG-PET 显示病灶处¹⁸F-FDG 摄取显著降低。χ_para与¹⁸F-FDG 摄取率呈显著线性相关（P = 0.034），表明 χ_para可独立定量癫痫灶铁过载，反映病情严重程度。
5. 癫痫灶铁过载的分布特征：从癫痫灶皮质到白质，可观察到高顺磁磁化率。通过对患者全脑 χ_para和 FDG-PET 图像分析，发现癫痫灶处 χ_para和 FDG-PET 有显著变化，且 χ_para增加在灰质 - 白质边界附近更明显。离体实验也证实了病变部位铁沉积异常，铁浓度与 χ_para呈显著线性相关（R = 0.582，P < 0.001）。
6. 铁过载对皮质层结构的影响：铁过载破坏了癫痫灶皮质的层状结构。对标本的分析显示，正常组织和铁过载组织的铁分布模式不同，不同癫痫亚型的铁沉积模式也各异。FCD I 标本仅在浅表层白质（SWM）出现 χ_para增加，FCD IIa 标本在 SWM 和白质均有增加，FCD IIb 标本在皮质和 SWM 增加，神经上皮肿瘤（NET）标本在整个深度均有异常。同时，铁过载区域铁浓度变异性更高，部分亚型还伴有脱髓鞘或钙化等现象。
7. 铁过载的细胞来源：免疫荧光和 Perls 染色发现，癫痫灶铁过载主要来源于中枢神经系统（CNS）细胞，特别是星形胶质细胞。FCD IIb 和 NET 标本中，星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元均有铁沉积，且星形胶质细胞增殖明显，是铁螯合的主要贡献者，其数量和铁阳性细胞比例在病变区域最高。

研究结论和讨论部分指出，定量顺磁磁化率成像能够有效检测癫痫患者正常组织和癫痫灶中的铁含量。研究发现 35.9% 的患者存在铁过载，5.8% 的患者存在铁缺乏，还检测到脱髓鞘或钙化等情况。χ_para可反映癫痫灶铁浓度和代谢率变化，是追踪癫痫进展的优秀成像生物标志物。铁过载主要由星形胶质细胞等 CNS 细胞增殖引起，且不同癫痫病因的铁来源不同。此外，该研究为癫痫的诊断、评估和个性化治疗提供了新的依据，如可根据 χ_para和 χ_dia测量对 FCD IIb 患者进行分类。临床应用中，顺磁磁化率成像可与常规 MRI 序列结合，且有望应用于其他铁相关神经退行性疾病。不过，该研究也存在一定局限性，如磁化率成像采用非各向同性采集可能影响定量准确性，参考值选择也可能影响结果等，后续还需进一步研究。总体而言，这项研究在癫痫研究领域取得了重要进展，为癫痫的诊疗开辟了新方向。