肺移植新发现：CD4+CD57+PD1+ T 细胞或为关键 “预警器” 与治疗靶点

《SCIENCE ADVANCES》：Emergence of a senescent and inflammatory pulmonary CD4+ T cell population prior to lung allograft failure

为解决肺移植后慢性肺移植物功能障碍（CLAD）问题，研究人员开展相关研究，发现 CD4+CD57+PD1+ T 细胞可预测肺移植物功能障碍。

　　肺移植，作为许多终末期肺病患者的 “救命稻草”，给无数患者带来了生的希望。然而，这根 “稻草” 却并不完美。目前，肺移植术后患者常面临慢性肺移植物功能障碍（CLAD）的困扰，它就像隐藏在暗处的 “杀手”，无情地限制着患者的生存时间。CLAD 是一种由同种免疫纤维化过程引发的疾病，一般在肺移植后中位 6 年就可能导致患者死亡或需要再次移植。尽管免疫抑制药物已广泛应用，但却无法有效预防 CLAD，这意味着存在着耐药的同种免疫途径，亟待人们去探索和解决。

在这样的背景下，为了深入了解肺移植后的免疫反应机制，寻找预测和治疗 CLAD 的新方法，来自多伦多肺移植项目（Toronto Lung Transplant Program，TLTP）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为肺移植领域带来了新的曙光。

研究人员主要运用了时间飞行质谱细胞术（CyTOF）、成像质谱细胞术（IMC）、单细胞转录组和抗原表位细胞索引技术（CITE-seq）等关键技术。研究样本来自 TLTP 的 50 例肺移植受者，通过收集他们支气管肺泡灌洗（BAL）的细胞样本进行分析。

研究结果如下：

1. 鉴定出与 ALAD 相关的 T 细胞亚群：研究人员前瞻性收集并冻存了 50 例肺移植受者术后 3 个月监测支气管镜检查时的 BAL 细胞，并进行随访采样。运用 CyTOF 技术对 BAL 细胞进行分析，通过无监督多维聚类等方法，发现 CD4⁺CD57⁺PD1⁺ T 细胞群体在发生急性肺移植物功能障碍（ALAD）的患者样本中显著差异表达，表明其与 ALAD 存在密切关联。
2. CD4⁺CD57⁺PD1⁺ T 细胞与不良预后相关：进一步研究发现，在肺移植受者中，BAL 中 CD4⁺CD57⁺PD1⁺ T 细胞在 ALAD 和 CLAD 发病前就会出现积累。当 BAL CD4⁺ T 细胞中 CD57⁺PD1⁺细胞比例≥7.8% 时，能较好地预测患者发生 ALAD、CLAD 的风险，且与患者死亡或再次移植风险增加相关。同时，该细胞的出现与其他常规临床和支气管镜检查参数无关，显示出其作为独立生物标志物的潜力。
3. CD4⁺CD57⁺PD1⁺ T 细胞存在于慢性排斥的人肺移植物中：利用 IMC 技术对 CLAD 肺组织进行分析，研究人员发现 CD4⁺CD57⁺PD1⁺ T 细胞存在于慢性排斥的人肺移植物中，且在 CLAD 肺组织中，该细胞常与 B 细胞和上皮细胞相邻，提示其可能参与疾病发展。
4. CD4⁺CD57⁺PD1⁺ T 细胞与小鼠肺移植模型的纤维化相关：在小鼠肺移植模型中，研究人员发现肺移植物纤维化程度与 CD4⁺CD57⁺PD1⁺ T 细胞浸润相关。纤维化程度高的移植物中，该细胞频率更高，表明其在肺移植纤维化过程中起到重要作用。
5. 鉴定出两种转录不同的 CD4⁺CD57⁺PD1⁺细胞亚群：通过 CITE-seq 技术对 ALAD 患者 BAL 样本中的 CD4⁺CD57⁺PD1⁺ T 细胞进行分析，发现其可分为 CD27⁺和 CD27^?两个亚群。CD27^?亚群具有类似外周辅助性 T（Tph）细胞的特征，可能为 B 细胞提供帮助；CD27⁺亚群则表达细胞毒性相关转录本。此外，两个亚群都表现出衰老和耗竭的特征。
6. CD4⁺CD57⁺PD1⁺ T 细胞的功能特征：对 CD4⁺CD57⁺PD1⁺ T 细胞进行体外功能分析，发现其与 CD4⁺CD57^?PD1^?细胞相比，分泌更多炎症细胞因子，增殖能力显著降低，且对 T 细胞受体再刺激诱导的细胞死亡（RICD）更具抗性，表现出衰老但促炎的特性。

研究结论和讨论部分指出，CD4⁺CD57⁺PD1⁺ T 细胞不仅是未来肺移植物功能障碍的有前景的生物标志物，有助于筛选肺移植受者进行针对性预防干预；而且在慢性肺移植物排斥和纤维化的发病机制中可能发挥重要作用。尽管还需要进一步研究来明确这些细胞在肺移植物中的产生机制、是否介导移植物损伤以及靶向治疗的效果，但该研究为肺移植领域开辟了新的研究方向，为改善肺移植受者的预后带来了新的希望。