JAK/STAT 通路：非 HIV 相关隐球菌脑膜炎后炎症综合征治疗的新希望

《SCIENCE ADVANCES》：Pathway-instructed therapeutic selection of ruxolitinib reduces neuroinflammation in fungal postinfectious inflammatory syndrome

研究针对非 HIV 相关隐球菌脑膜炎后炎症综合征（cPIIRS），发现 JAK/STAT 通路关键作用，鲁索替尼治疗有效，意义重大。

　　在医学的广阔领域中，隐球菌脑膜炎（Cryptococcal meningoencephalitis，CM）近年来逐渐成为人们关注的焦点。这种疾病是目前美国非病毒性脑膜炎中占比最大的类型，而其引发的神经系统炎症综合征，更是让患者饱受折磨，成为致残和致死的重要原因。其中，非 HIV 相关隐球菌脑膜炎后炎症反应综合征（cPIIRS）尤为棘手，它在患者体内悄无声息地肆虐，即使经过抗真菌治疗，仍会出现临床恶化的情况，背后的发病机制却一直是个谜。

目前，针对 cPIIRS 的治疗手段十分有限。虽然脉冲皮质类固醇逐渐减量疗法在一定程度上能缓解炎症，使患者症状得到改善，比如减少脑脊液（cerebral spinal fluid，CSF）中的多种炎症标志物，提高葡萄糖水平等，但该疗法需要持续一年左右，且减量速度较慢，这无疑增加了类固醇相关并发症的发生风险。因此，开发更有效的治疗方法迫在眉睫。

为了解开 cPIIRS 的谜团，美国国立过敏与传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID）的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们开展了一项极具意义的研究，旨在揭示 cPIIRS 发病机制中的关键分子机制，并为新的治疗方案提供方向。

研究人员通过一系列先进的技术方法，深入剖析 cPIIRS 的奥秘。他们收集了患者的脑脊液样本，运用转录分析技术，像侦探寻找线索一样，发现了 Janus 激酶 / 信号转导与转录激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路在神经炎症基因特征中占据主导地位。随后，他们建立了小鼠 cPIIRS 模型，这就像是一个缩小版的人体战场，在这个模型中进一步验证了 JAK/STAT 通路的重要性。不仅如此，他们还对患者进行了临床试验，评估 JAK 抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）的治疗效果。

研究结果令人振奋。在转录分析方面，通过对患者脑脊液和非 cPIIRS 供体脑脊液的研究发现，cPIIRS 患者脑脊液中的 JAK/STAT 通路相关基因显著上调，且该通路在多种神经炎症通路中得分较高。单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）结果显示，多种细胞群体都与 JAK/STAT 通路相关，这表明该通路在 cPIIRS 的发病过程中广泛参与。

在小鼠模型研究中，感染隐球菌的小鼠在炎症高峰期，大脑中同样呈现出 JAK/STAT 通路的富集。使用鲁索替尼治疗后，小鼠大脑中的 JAK/STAT 转录特征和相关蛋白磷酸化水平降低，脑水肿减轻，虽然真菌负荷有所增加，但联合抗真菌药物两性霉素 B（amphotericin B，AMB）治疗后，真菌负荷得到控制，小鼠体重显著增加。同时，鲁索替尼治疗还能减少神经元损伤，保护神经元的正常功能。

在临床试验中，对 6 例 cPIIRS 患者进行鲁索替尼治疗，患者耐受性良好，脑脊液中的炎症生物标志物和活化免疫细胞减少，脑部 MRI 成像也得到改善。这一系列结果表明，JAK/STAT 通路在 cPIIRS 的发病机制中起着关键作用，而鲁索替尼作为一种潜在的辅助治疗药物，具有巨大的应用前景。

研究结论和讨论部分进一步强调了这些发现的重要意义。JAK/STAT 通路的激活促进了神经炎症的发生，鲁索替尼能够有效抑制该通路，减轻炎症反应，改善患者的临床症状和生活质量。这不仅为 cPIIRS 的治疗提供了新的方向，也为其他中枢神经系统（central nervous system，CNS）炎症性疾病的治疗提供了宝贵的借鉴。

总的来说，这项研究就像一盏明灯，照亮了 cPIIRS 治疗的黑暗之路。虽然目前还存在一些局限性，比如研究样本量较小，无法确定鲁索替尼治疗的长期效果和安全性等，但它为后续的研究奠定了坚实的基础。相信在未来，随着研究的不断深入，cPIIRS 患者将迎来更多有效的治疗方法，摆脱疾病的困扰。

研究人员为开展这项研究，主要运用了以下几种关键技术方法：

1. 转录分析：对患者脑脊液样本和小鼠大脑进行 RNA 转录分析，使用 NanoString 神经炎症多重组学技术，检测基因表达变化，确定差异表达基因和相关信号通路。
2. 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）：对患者脑脊液细胞进行 scRNA-seq，分析细胞群体和 JAK/STAT 通路相关基因的表达，确定不同细胞在疾病中的作用。
3. 小鼠模型建立：构建小鼠 cPIIRS 模型，模拟人类疾病过程，在小鼠体内研究 JAK/STAT 通路的作用以及药物治疗效果。
4. 临床试验：对 6 例 cPIIRS 患者进行鲁索替尼治疗，监测患者症状、脑脊液炎症指标和脑部 MRI 变化，评估药物的安全性和有效性。