围产期缺氧如何影响先天性心脏病小鼠神经发育？雌激素受体 β 或是关键 “防护盾”

《Molecular Medicine》：Perinatal hypoxia-mediated neurodevelopment abnormalities in congenital heart disease mouse model

为探究缺氧和血管系统衍生因子对后代神经发育的影响，研究人员建立 CHD 小鼠模型，发现产前内皮 ERβ 表达可减轻相关神经发育异常。

　　《围产期缺氧介导的先天性心脏病小鼠模型神经发育异常》研究解读

在生命的长河中，胎儿的发育就像一场精密的旅程，任何细微的偏差都可能引发意想不到的后果。先天性心脏病（CHD）是一种常见的出生缺陷，患儿常伴有神经发育异常，然而其背后的机制却如同迷雾，一直困扰着科学界。在胎儿大脑发育的关键时期，氧气就像 “生命燃料”，为神经元的正常生长和功能维持提供动力。一旦氧气供应不足，即出现缺氧情况，就如同汽车发动机缺油，会导致一系列严重问题。在 CHD 患者中，由于心脏结构和功能的异常，胎儿大脑更容易遭受缺氧的威胁，这不仅影响大脑的正常发育，还可能导致认知、行为和运动功能障碍，给患儿及其家庭带来沉重的负担。因此，深入探究 CHD 介导的神经发育异常机制，寻找有效的干预措施，成为了医学领域亟待攻克的难题。

为了揭开这层神秘的面纱，海南医学院第一附属医院、海南妇女儿童医院以及中山大学附属第八医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Molecular Medicine》杂志上，为我们理解这一复杂的疾病机制提供了新的视角。

研究人员采用了多种技术方法来深入探究围产期缺氧与神经发育异常之间的关系。在体外实验中，他们分离了小鼠主动脉内皮细胞（MEC）和杏仁核神经元，通过模拟缺氧环境，研究缺氧对细胞的影响。利用实时定量 PCR（RT-qPCR）技术，检测基因表达水平的变化；采用染色质免疫沉淀（ChIP）技术，分析表观遗传修饰；借助免疫染色和特定试剂盒，测量氧化应激和线粒体功能相关指标。在体内实验方面，研究人员建立了 CHD 小鼠模型，通过向怀孕小鼠注射不同的慢病毒，调节内皮细胞中雌激素受体 β（ERβ）的表达。实验过程中，对小鼠进行行为学测试，评估后代的行为变化；采集血液、组织样本，分析血管功能、氧化应激和基因表达等指标 。

下面来看看具体的研究结果：

• 缺氧诱导 MEC 细胞因子释放和氧化应激：研究人员将分离的 MEC 分别置于常氧和缺氧条件下培养 48 小时，结果发现，缺氧显著增加了 IL₁β、IL₆、TNFα、SDF₁、VEGF 和 HIF₁α 的 mRNA 水平，同时降低了 GSH/GSSG 比值，增加了 8-oxo-dG 的生成，表明缺氧诱导了 MEC 的氧化应激。
• 缺氧和 MEC 释放的因子影响杏仁核神经元：将杏仁核神经元与缺氧处理的 MEC 上清液共同培养，结果显示，缺氧和血管因子的联合作用显著降低了 ERβ、SOD₂和 SYP 的 mRNA 水平，引起了表观遗传修饰，破坏了氧化还原平衡，并导致线粒体功能障碍。而 SOD₂过表达可以部分逆转这些影响。
• 围产期缺氧对怀孕小鼠及其后代的影响：在 CHD 小鼠模型中，围产期缺氧导致怀孕母鼠血管功能受损，基因表达改变，氧化应激增加。而产前内皮细胞中 ERβ 的表达可以部分缓解这些影响，ERβ 敲低则模拟了缺氧的效果。在后代小鼠中，围产期缺氧同样导致血管功能障碍、基因表达抑制、脑组织氧化应激以及行为异常，产前内皮细胞中 ERβ 的表达也能部分减轻这些影响。

研究结论和讨论部分指出，缺氧与血管系统释放的细胞因子共同作用，引发神经元基因表达改变、氧化还原失衡、线粒体功能障碍和表观遗传修饰。围产期缺氧会导致怀孕母鼠持续的血管损伤，在后代中引起血管功能障碍、基因抑制、脑组织氧化应激和行为异常。值得注意的是，产前内皮细胞中 ERβ 的表达可以部分减轻这些影响，这突出了孕期预防性干预对减少 CHD 中围产期缺氧诱导的神经发育异常的潜在重要性。然而，该研究也存在一定的局限性，例如小鼠模型不能完全复制人类紫绀型先天性心脏病的复杂性和异质性，研究主要集中在杏仁核神经元，未全面评估其他血管机制以及潜在的性别差异等。未来的研究可以进一步探索血管内皮衍生因子在胎儿大脑发育中的作用，以更好地理解和治疗 CHD 患儿的神经发育异常。

这项研究为深入理解先天性心脏病患儿神经发育异常的机制提供了重要线索，也为未来开发潜在的治疗策略指明了方向。相信在科研人员的不断努力下，先天性心脏病患儿的未来将充满更多希望。