《Journal of Translational Medicine》：Exploring the protective effect of metformin against sarcopenia: insights from cohort studies and genetics
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为探究二甲双胍对肌肉减少症的影响，研究人员分析数据发现其或降低风险，GDF15 是潜在靶点。
在人体的健康 “大厦” 里，肌肉就像坚实的梁柱，支撑着日常活动。但随着年龄增长，一种名为肌肉减少症的 “侵蚀者” 悄然出现。它会让肌肉力量减弱、质量下降，如同梁柱被虫蛀，使得老年人容易跌倒、骨折，生活质量大打折扣。而 2 型糖尿病（T2DM）患者更是深受其害，他们患肌肉减少症的概率比普通人高 1.5 倍，身体机能加速衰退。
目前，针对肌肉减少症还没有特效治疗方法。二甲双胍作为常用的降糖药，因其具有增强胰岛素敏感性、抗氧化和抗炎等特性，被认为可能对肌肉有益。然而，以往研究对二甲双胍在肌肉减少症方面的作用说法不一，有的研究表明它能减少肌肉量流失，有的却发现它会降低握力，这些差异可能源于样本量小、干预时间短以及未考虑到的混杂因素。为了揭开二甲双胍与肌肉减少症之间的神秘面纱，南京医科大学第一附属医院等机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。一方面，利用美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的大样本数据进行分析，探究二甲双胍使用与肌肉减少症风险的关联；另一方面，运用孟德尔随机化（MR）分析，借助英国生物银行（UK Biobank）和芬兰基因库（FinnGen）的全基因组关联研究（GWAS）数据，以表达数量性状位点（eQTL）为工具变量，研究二甲双胍相关靶点对肌肉减少症特征的因果效应。此外，还通过分子对接技术，探索二甲双胍与其药物靶点之间的相互作用。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 观察性分析：从 NHANES 数据库筛选出 3549 名 T2DM 患者，其中 1791 人接受二甲双胍治疗。对比发现，使用二甲双胍的患者握力更强（OR = 2.46，95% CI 1.49 - 2.38）、肌肉质量更高（OR = 1.24，95% CI 0.20 - 2.28），死亡率更低（HR = 0.62，95% CI 0.54 - 0.71）。调整多种混杂因素后，这种关联依然显著。同时，用药天数与肌肉质量呈正相关（r = 0.217，p < 0.05），使用二甲双胍的患者生存率更高。
- 孟德尔随机化分析：选择了二甲双胍的 5 个下游靶基因（PSENEN、ETFDH、GDF15、PRKAB1 和 GPD1）作为工具变量。结果显示，GDF15 表达增加与肌肉减少症风险降低相关，还与骨密度增加、步行速度加快、骨质疏松和死亡风险降低有关。
- 共定位分析：发现 GDF15 的 eQTL 与握力、步行速度、骨密度、骨质疏松和死亡等肌肉减少症相关特征存在共同的 SNP 位点，PPH4 值均较高，表明它们有共同的遗传基础。
- 分子对接：分子对接结果显示，二甲双胍与 GDF15 具有较高的亲和力，二者通过氢键和强静电相互作用稳定结合。
研究结论和讨论部分指出，本研究表明二甲双胍可能对老年 T2DM 患者的肌肉力量和质量有积极影响，降低肌肉减少症风险。GDF15 作为二甲双胍的潜在靶点，在其中发挥了重要作用。不过，研究也存在一些局限性，如 MR 分析可能受弱工具偏差或多效性影响，且 NHANES 数据库缺乏二甲双胍剂量信息。尽管如此，该研究为后续进一步研究二甲双胍与肌肉减少症的关系指明了方向，未来需要大规模、多中心的研究以及更详细的临床数据来验证这些发现，有望为肌肉减少症的治疗开辟新的道路。
