《Journal of Translational Medicine》：CHI3L1 mediates radiation resistance in colorectal cancer by inhibiting ferroptosis via the p53/SLC7A11 pathway
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为探究 CHI3L1 在结直肠癌（CRC）放疗抗性中的作用，研究发现其可促癌细胞增殖等，为治疗提供新思路。
在癌症治疗的广阔领域中，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）一直是困扰全球医学界的难题。它作为常见的胃肠道恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。放疗，作为 CRC 综合治疗的重要一环，对于延长患者生存期、降低局部复发率起着关键作用，尤其是在直肠癌的治疗中，其地位更是不可替代。然而，现实却不尽如人意，大量患者在接受放疗后出现放疗抗性，这使得放疗效果大打折扣，患者预后不佳，仿佛为这场抗癌之战蒙上了一层阴影。
在这样的困境下，宁波大学附属李惠利医院等机构的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于一种名为几丁质酶 3 样蛋白 1（Chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）的物质，深入探究其在 CRC 放疗抗性中的具体作用及潜在调控机制。这项研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为攻克 CRC 放疗抗性难题带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。他们从公共数据库（如 The Cancer Genome Atlas，TCGA 和 Gene Expression Omnibus，GEO）收集临床数据，并结合实验室保存的 82 对组织样本进行分析。同时，使用细胞转染技术调节细胞中 CHI3L1 的表达水平，借助 Cell Counting Kit-8（CCK-8）、Transwell、集落形成实验等评估细胞的增殖、迁移、侵袭和放疗抗性能力。此外，通过蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫荧光、免疫共沉淀、实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）等技术检测相关蛋白和基因的表达情况，还构建了细胞系来源的异种移植模型（Cell line-derived xenograft model）进行体内实验，并利用免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）分析肿瘤组织中蛋白的表达和定位 。
研究结果如下：
- CHI3L1 在 CRC 组织中高表达：通过对 TCGA 和 GEO 数据库数据分析，以及对 82 对 CRC 组织样本和 5 对样本的检测，发现 CRC 组织中 CHI3L1 水平显著高于相邻正常组织，在 CRC 细胞系（如 SW480 和 HCT116）中也呈现高表达状态。
- CHI3L1 促进 CRC 细胞的增殖、迁移和侵袭：CCK-8 和 Transwell 实验表明，敲低 CHI3L1 会抑制 CRC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而过表达 CHI3L1 则起到促进作用。
- CHI3L1 增强 CRC 细胞的放疗抗性：构建放疗抗性细胞系后进行集落形成实验，结果显示，在不同辐射剂量下，过表达 CHI3L1 的细胞形成的集落数明显多于对照组，敲低 CHI3L1 的细胞形成的集落数则显著减少，说明 CHI3L1 可增强 CRC 细胞的放疗抗性。
- CHI3L1 与 p53 的关系：免疫共沉淀和免疫荧光实验证实 CHI3L1 与 p53 存在直接相互作用且共定位。进一步研究发现，CHI3L1 过表达会增加 p53 的泛素化水平，导致 p53 蛋白表达降低，且这种影响主要发生在蛋白质修饰层面，而非 mRNA 水平。
- CHI3L1 抑制 CRC 细胞铁死亡：研究发现 p53 与铁死亡相关，p53 可通过抑制溶质载体家族 7 成员 11（Solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）的表达促进细胞铁死亡。实验表明，CHI3L1 过表达会增加 SLC7A11 的表达，敲低 CHI3L1 则降低其表达。使用铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1（Fer-1）和诱导剂 Erastin 处理细胞后发现，CHI3L1 可抑制 CRC 细胞铁死亡，且在体内实验中也得到验证。
综合研究结论和讨论部分，CHI3L1 在 CRC 组织中显著过表达，它不仅能促进 CRC 细胞的增殖、迁移、侵袭和放疗抗性，还通过 p53/SLC7A11 信号通路抑制铁死亡来实现这一过程。这一发现为深入理解 CRC 放疗抗性的机制提供了重要依据，为开发新的 CRC 治疗策略指明了方向。尽管该研究存在样本量较小等局限性，但它无疑为后续研究奠定了坚实基础，有望推动 CRC 治疗领域取得新的突破，让更多患者从中受益。
