综述：了解金纳米颗粒及其在卵巢癌治疗中的作用

《Molecular Cancer》：Understanding gold nanoparticles and their attributes in ovarian cancer therapy

　　

卵巢癌现状

卵巢癌是极具侵袭性的女性生殖道疾病，其复杂的分子和遗传因素导致高致死率，且对传统疗法有抗性。早期诊断困难，多数患者确诊时已处于晚期，五年生存率仅 13 - 27%。目前的筛查方法，如阴道超声和生物标志物 CA - 125 检测，效果有限，无法显著降低死亡率。其发病与多种因素相关，包括生活方式、环境暴露、遗传因素等，其中 BRCA1 和 BRCA2 基因突变以及肿瘤抑制基因 p53 缺失是重要的风险因素。

纳米技术与癌症治疗

传统癌症治疗手段如手术、放疗和化疗存在诸多弊端，如副作用大、易产生多药耐药性，难以实现持续缓解。纳米技术为癌症治疗带来了新的希望。纳米颗粒凭借其独特的光学、磁性和电学特性，可将高浓度药物精准递送至肿瘤细胞，提高治疗效果。同时，它还能选择性地靶向癌细胞，减少对健康细胞的损害，降低毒副作用。此外，纳米技术在癌症早期检测方面也表现出色，能提高检测的敏感性和准确性，有助于发现癌症相关生物标志物，实现早期干预。

金纳米颗粒（Au NPs）的特性

Au NPs 在卵巢癌治疗中展现出巨大潜力，这得益于其独特的物理和化学性质。

• 物理性质：

• 表面等离子共振（SPR）：Au NPs 的 SPR 是其重要特性，当特定波长的光激发时，纳米颗粒表面的自由电子会集体振荡，导致反射光强度降低。这一特性使 Au NPs 在光热疗法（PTT）、光动力疗法（PDT）和比色分析中发挥重要作用，其光学消光比典型有机分子强 1000 倍以上。

• 尺寸和形状效应：Au NPs 的光学性质随尺寸和形态而异。较小的球形 Au NPs（小于 20nm）主要吸收光，而较大的颗粒（20 - 80nm）则表现出更强的散射。此外，颗粒间距离或周围折射率的变化会引起颜色改变，如从红色到蓝紫色，这为其在生物成像和检测中的应用提供了便利。

• 高表面 - 体积比：Au NPs 的小尺寸使其具有高表面 - 体积比，增强了表面能和相互作用潜力。这一特性便于与配体进行修饰，提高生物相容性，同时也使其具备强大的药物负载能力，可大幅降低最低有效剂量。

• 光热转换：Au NPs 能通过 SPR 将吸收的光转化为热，这一特性使其成为光热癌症治疗的理想选择。肿瘤组织的血管结构特殊，散热能力差，热能量过程中产生的热量更易在肿瘤内积累，使肿瘤温度升高，而正常组织温度相对较低。肿瘤细胞通常对高温更为敏感，其致命温度为 42.5 - 43°C，而正常细胞能耐受 47°C 的高温，因此光热转换在癌细胞成像和 PTT 中具有广阔前景。

• 荧光特性：Au NPs 的荧光特性源于其荧光共振能量转移（FRET）现象。当荧光分子与 Au NPs 距离小于 5nm 时，激发荧光基团的能量会转移至 Au NPs，导致荧光猝灭。这种荧光的猝灭和恢复可用于表示粒子间的相互作用，在诊断方面具有重要应用价值。

• 化学性质：

• 表面修饰：Au NPs 的表面易于功能化，可通过生物共轭、静电相互作用、共价连接和聚合物涂层等多种方法进行修饰。这些修饰使 Au NPs 能够选择性地分布到细胞中，用于生物传感和生物成像等领域。

• 催化性质：尽管 bulk 状态下金的催化活性较低，但 Au NPs 在氧化还原反应中表现出优异的催化活性，如一氧化碳的低温氧化、4 - 硝基苯酚的氢化、醇的氧化和选择性环氧化反应等。其催化性质与颗粒大小密切相关。

• 易于偶联：Au NPs 能与含 S 和 N 的基团形成强化学相互作用，这使其能够与多种有机配体或聚合物结合，赋予其出色的药物运输、靶向和生物相容性。

• 磁共振和成像性质：Au NPs 与其他元素（如钆或氧化铁）结合后，可作为优秀的磁共振成像（MRI）对比剂，增强成像效果，提高癌症诊断的准确性。

• X 射线成像性质：Au NPs 具有易于合成、低毒性、易于功能化和检测等优点，在医学应用中备受关注。与传统碘基对比剂相比，Au NPs 具有无毒、对比度高、成像时间长等优势，是有效的 X 射线对比剂。

• 双光子或多光子成像：双光子成像（TPI）利用两个近红外（NIR）光子激发荧光团，减少组织背景散射，提高成像深度。Au NPs 可增强双光子吸收系数，使其在高分辨率 3D 成像中发挥重要作用。

• 光学相干断层扫描（OCT）成像性质：OCT 基于光干涉原理，能够在不暴露患者于辐射的情况下提供非侵入性诊断。Au NPs 可用于检测和成像组织样本中的化学环境，如臭氧浓度和 pH 值，为生物样本的 3D 成像提供帮助。

Au NPs 的靶向特性

Au NPs 可通过多种方式实现对卵巢癌细胞的靶向治疗。

• 主动靶向：通过在纳米载体表面修饰配体，使其与肿瘤细胞表面过表达的受体结合，从而实现对肿瘤细胞的特异性靶向。例如，Chung 等人合成的聚乙二醇化（PEGylated）Au NPs，进一步功能化转铁蛋白，可通过主动靶向方法精准递送药物。Bhattacharya 等人合成的叶酸（FA）修饰的 Au NPs，利用癌细胞表面叶酸受体（FR）的过表达，实现了对癌细胞的有效靶向。

• 肽基 Au NPs：肽作为靶向部分具有合成简单、摄取动力学快等优点，虽受体亲和力相对较低，但在癌症成像和治疗中仍展现出潜力。例如，研究人员开发的负载 miR - 145 的金纳米平台（GNF），功能化 FSH33 肽，可特异性靶向卵巢癌细胞，抑制其增殖、迁移和血管内皮生长因子（VEGF）的释放。

• 抗体修饰的 Au NPs：纳米颗粒表面的抗体涂层可增强其稳定性，并使其能够特异性结合癌细胞。然而，在复杂的生物环境中，纳米颗粒的结构完整性可能受到影响。Han 等人的研究发现，5nm 的靶向 Au NPs 在细胞内摄取后，涂层会从纳米颗粒表面脱离，形成纳米颗粒簇并发射强荧光。

• 适配体基 Au NPs：适配体是通过指数富集的配体系统进化（SELEX）技术筛选得到的短链 RNA 或 DNA 寡核苷酸，能特异性结合分子靶标。研究表明，AS1411 适配体共轭的 Au NPs 对癌细胞具有更高的选择性摄取，在宫颈癌治疗中展现出潜力。

• 基因治疗靶向：微小 RNA（miRNA）在基因调控中发挥重要作用，其表达异常与癌症发展密切相关。Chaudhari 等人的研究表明，功能化 miR - 206 的 Au NPs 可有效递送 miRNA 至癌细胞，导致细胞周期停滞在 G0 - G1 期，并下调 NOTCH3 表达，促进癌细胞凋亡。

• 外部刺激靶向：组合疗法是癌症治疗的新趋势。例如，Kip 等人利用超声响应的纳米锥形 Au NPs，结合超声和低剂量顺铂（CP），成功克服了卵巢癌细胞的耐药性。此外，利用癌细胞对葡萄糖的高摄取特性，修饰有硫代葡萄糖的 Au NPs 可特异性被癌细胞内化，增强放疗效果。

Au NPs 在卵巢癌诊断中的应用

Au NPs 凭借其独特的性质，在卵巢癌诊断中具有重要应用价值。

• 分子成像：研究表明，功能化的 Au NPs 可用于卵巢癌的分子成像。Qu 等人利用与 Glypican - 3（GPC - 3）靶向肽共轭的荧光标记 Au NPs，能够特异性结合 GPC - 3 表达的癌细胞，增强成像对比度，清晰显示癌细胞位置。

• 生物标志物检测：Au NPs 还可用于检测卵巢癌生物标志物。Viswanathan 等人开发的电化学免疫传感器，利用 AuNEE 检测卵巢癌患者中升高的 MUC16 抗原，检测限低至 5×10^-4 U/ml。Raghav 等人开发的基于金 - 银核壳纳米颗粒的阻抗免疫传感器，可快速、灵敏地检测 CA125，在 1 - 150 IU/ml 范围内呈现良好的线性响应。Srivastava 等人开发的传感器，利用 Au NPs 对 DNA - AgNCs - 适配体复合物的荧光猝灭和恢复，可同时检测癌胚抗原（CEA）和 CA125，检测限分别低至 7.5 pg/ml 和 0.015 U/ml。此外，利用 Au NPs 与 PDGF 特异性适配体的相互作用，开发的比色纳米生物传感器可检测血小板衍生生长因子（PDGF），在 0.01 - 10 μg/ml 范围内呈现线性响应，最低检测浓度为 0.01 μg/ml。

Au NPs 在卵巢癌治疗中的应用

近年来，利用纳米技术增强抗癌药物的递送成为研究热点，Au NPs 作为多功能治疗诊断剂展现出巨大潜力。

• 单一疗法：Zhang 等人利用绿色合成方法制备的 Au NPs / 高岭土纳米复合材料，具有抗氧化和抗癌潜力。在体外实验中，该纳米复合材料对卵巢癌细胞系（PA - 1 和 SK - OV - 3）具有显著的细胞毒性，IC50 值分别为 250 μg/ml 和 119 μg/ml，同时还能降低炎症因子水平，抑制 MAPK/ERK 信号通路。

• 靶向药物递送：Lee 等人开发的基于透明质酸（HA）包被的 Au NPs（HA - AuDEN - DOX），负载化疗药物阿霉素（DOX），可通过癌细胞内高浓度的谷胱甘肽（GSH）触发 DOX 释放。体内实验表明，HA - AuDEN - DOX 能显著减小肿瘤体积，降低 Ki67 指数，提高治疗效果。

• 联合疗法：Kip 等人研究的超声、Au NPs 和 cisplatin 的三联联合疗法，对顺铂耐药的卵巢癌细胞具有显著的抑制作用，能有效降低细胞活力和集落形成能力。Ding 等人利用超声照射修饰有 Thymbra spicata 提取物的磁铁矿纳米复合材料负载 Au NPs，对卵巢癌细胞具有选择性细胞毒性和强抗氧化能力。Ma 等人开发的仿生纳米 @微凝胶，结合光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT），能有效诱导癌细胞死亡，显著降低肿瘤重量。

• 克服耐药性：Arvizo 等人的研究发现，通过靶向线粒体钙单向转运体调节蛋白 MICU1，可使卵巢癌细胞对 Au NPs 更敏感，增强癌细胞的凋亡效应。Gotov 等人开发的 HA 包裹、顺铂结合的金基纳米结构（HA - cisPt - Au NPs），在体外和体内实验中均表现出比游离顺铂更强的细胞毒性，且激光激活可进一步增强其疗效。Zhang 等人的研究表明，Au NPs 可干扰肿瘤微环境（TME）中癌细胞、癌相关成纤维细胞（CAF）和内皮细胞（EC）之间的相互作用，抑制癌细胞的迁移、侵袭和增殖。

挑战与局限

尽管 Au NPs 在卵巢癌治疗中展现出巨大潜力，但仍面临一些挑战。首先，需要进一步开展临床前研究，评估纳米颗粒在体内的安全性，包括对整个动物的影响、药代动力学过程以及组织水平的毒理学研究，如血液毒性、免疫原性、肾毒性和肝毒性等。其次，联合治疗可能导致治疗剂同时到达靶区和正常组织，需要优化治疗剂量和递送方式，以避免不必要的毒性。此外，一些治疗策略如热灌注化疗（HIPEC）和细胞减灭术的有效性、随机化和统计分析存在限制，需要进一步研究改进。

未来展望

目前卵巢癌患者的总体生存率在过去 30 年中并未得到显著改善，未来的研究应聚焦于改进一线治疗方法，提高治愈率。同时，应摒弃 “一刀切” 的治疗模式，根据预后指标制定个性化、精准的治疗方案。Au NPs 作为分子 “刹车”，可抑制 Akt/NF - κB 通路的激活，降低癌细胞的耐药性和干性，未来需进一步研究其在临床中的应用潜力。此外，开发更多针对卵巢癌的特异性配体，修饰 Au NPs 以诱导癌细胞凋亡、抑制细胞生长，有望提高患者的总体生存率。

结论

卵巢癌是一种严重威胁女性健康的恶性肿瘤，传统治疗方法面临诸多挑战。纳米技术的发展为卵巢癌治疗带来了新的希望，Au NPs 凭借其独特的物理和化学性质，在卵巢癌的诊断和治疗中展现出巨大潜力。Au NPs 可通过多种方式实现对癌细胞的靶向治疗，提高治疗效果，同时在生物成像和生物标志物检测方面也表现出色。然而，Au NPs 在临床应用中仍面临一些挑战，需要进一步研究解决。总体而言，Au NPs 在卵巢癌治疗中具有变革性的潜力，有望为卵巢癌患者带来更好的治疗效果，但仍需深入研究以实现其临床转化和长期安全性评估。