小细胞肺癌的DNA损伤响应特征与化疗反应及肿瘤演化的关联研究

《Molecular Cancer》：DNA damage response signatures are associated with frontline chemotherapy response and routes of tumor evolution in extensive stage small cell lung cancer

本研究聚焦小细胞肺癌（SCLC）对一线化疗的反应及肿瘤演化路径，揭示了DNA损伤响应（DDR）特征与化疗反应和肿瘤演化的相关性，为改善患者预后提供新思路。

　　

小细胞肺癌（SCLC）是一种极具侵袭性的肺癌类型，其对治疗的抵抗性及快速进展特性一直是临床面临的重大挑战。尽管大多数SCLC最初对化疗敏感，但几乎所有患者最终都会出现耐药性复发。

为了深入了解SCLC的生物学特性并寻找改善预后的潜在靶点，研究人员开展了针对SCLC DNA损伤响应（DDR）特征的研究，旨在揭示DDR特征与化疗反应及肿瘤演化的关联。 本研究由国内某研究机构的研究人员主导，通过对大量SCLC临床样本、体外细胞模型及体内模型系统的多组学分析，发现SCLC肿瘤可以根据DDR特征分为三种具有独特分子特征的亚型。

研究结果表明，DDR状态不仅与SCLC的神经内分泌特征和免疫逃逸相关，还与化疗反应和肿瘤演化路径密切相关。

该研究为SCLC的精准治疗提供了新的理论依据，论文发表在国际知名期刊《Molecular Cancer》上。 在研究方法方面，研究人员开发了一种新的DDR基因表达分析方法，结合了加权表达评分（WE Score）分析、非负矩阵分解（NMF）亚型分类、单细胞RNA测序（scRNAseq）以及纵向液体活检等关键技术。样本队列来源于MD Anderson GEMINI队列、IMpower133临床试验以及SCLC细胞系和患者来源的异种移植（PDX/CDX）模型。 研究结果显示，SCLC肿瘤根据DDR特征分为低、中、高三个亚型，DDR高表达肿瘤表现出更高的DNA修复基因表达、复制压力和G2/M细胞周期阻滞特征。此外，DDR状态与SCLC亚型、神经内分泌特征及免疫微环境显著相关。

在化疗反应方面，DDR状态与一线化疗的反应深度和持续时间相关，DDR高和中等状态的肿瘤在化疗后表现出更强的初始反应，但生存期却更短。在肿瘤演化方面，纵向液体活检发现DDR中等和高状态的肿瘤在一线治疗后更易发生亚型转换和异质性表型的出现。 研究结论强调了DDR状态在SCLC生物学特性中的关键作用，为未来针对DDR特征的精准治疗提供了理论基础。

研究人员指出，未来的研究应进一步探索DDR特征与免疫治疗、靶向治疗的联合应用，以改善SCLC患者的预后。此外，研究还提出了针对DDR特征的潜在治疗靶点，如LSD1抑制剂和G2/M细胞周期抑制剂，为SCLC的治疗提供了新的方向。