Costunolide：皮肤癌防治的新希望

《Cancer Cell International》：Costunolide inhibits the progression of TPA-induced cell transformation and DMBA/TPA-induced skin carcinogenesis by regulation of AKT-mediated signaling

研究人员探究 COS 对皮肤炎症和癌变的作用，发现其能抑制细胞转化和皮肤癌变，有潜在防治价值。

　　

皮肤癌是全球最常见的癌症之一，其中非黑色素瘤皮肤癌（NMSC），包括基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC），是主要的类型。在过去几十年里，皮肤癌的发病率呈上升趋势，这主要归因于环境因素和生活方式的改变，其中紫外线辐射（UVR）是主要原因，此外，炎症、化学物质暴露和遗传易感性也有影响。目前，皮肤癌的治疗主要依赖手术切除，其他治疗方法包括刮除术、电外科手术、放射治疗、冷冻治疗和细胞毒性药物治疗，以及化疗、免疫治疗和放射治疗的组合。然而，这些治疗方法的预后往往不理想，还可能产生副作用。

皮肤癌的发生是一个多阶段的过程，包括启动、促进、进展和转移，细胞转化是其中关键的早期阶段，正常细胞在这个阶段转变为癌细胞。7,12 - 二甲基苯并 (a) 蒽（DMBA）常被用作化学诱导皮肤癌模型的启动剂，12-O - 十四烷酰佛波醇 - 13 - 乙酸酯（TPA）则是常用的肿瘤促进剂，它能触发细胞转化，模拟皮肤癌的炎症反应和细胞增殖。

在这样的背景下，从植物中提取的天然化合物，尤其是具有抗癌特性的植物化学物质，受到了广泛关注。倍半萜内酯是一类存在于多种植物中的植物化学物质，具有抗炎、抗氧化和抗癌等多种作用。Costunolide（COS）是从云木香根中提取的一种倍半萜内酯，已被报道在多种癌症，如结肠癌、口腔癌和肺癌中具有抗癌活性，但它在皮肤癌发生中的作用机制尚未明确。

为了探究 COS 对皮肤炎症和癌变的影响，来自韩国东新大学（Dongshin University）等机构的研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《Cancer Cell International》上。

研究人员采用了多种技术方法来开展研究。在细胞实验中，利用 WST-8 检测 COS 对正常小鼠表皮细胞系 JB6 的细胞毒性；通过软琼脂实验评估 COS 对 TPA 诱导的细胞转化的影响；运用流式细胞术分析细胞周期和细胞凋亡；使用 Western blot 检测相关蛋白的表达。在动物实验方面，构建了 DMBA/TPA 诱导的皮肤癌小鼠模型，通过 H&E 染色观察皮肤组织的病理变化，利用免疫组化分析相关蛋白的表达情况。

研究结果如下：

1. COS 的细胞毒性：WST-8 检测结果显示，COS 在所有测试浓度下对 JB6 细胞均无细胞毒性，这为进一步研究其化学预防特性奠定了基础。

2. 对细胞转化和生长的抑制作用：软琼脂实验表明，TPA 处理会导致 JB6 细胞集落形成增加，模拟正常细胞的转化，而 COS 与 TPA 共同处理则呈浓度依赖性地抑制细胞转化和增殖。

3. 对细胞周期的影响：流式细胞术分析表明，TPA 处理后细胞 S 期分布增加，而随着 COS 浓度的增加，细胞明显停滞在 G₂/M 期。Western blot 分析显示，COS 处理后 p21 水平显著增加，细胞周期蛋白 B1（Cyclin B1）水平降低，这进一步证实了 COS 诱导的细胞周期停滞。

4. 对细胞凋亡的诱导作用：Annexin V-FITC/PI 染色和流式细胞术分析表明，与 TPA 单独处理组相比，TPA 和 COS 共同处理组的细胞凋亡显著增加。Western blot 分析也证实，COS 处理组中切割的半胱天冬酶 - 3（cleaved caspase-3）和半胱天冬酶 - 7（caspase-7）的表达呈剂量依赖性增加。

5. 对 AKT 信号通路的调节：Western blot 分析显示，COS 抑制了 AKT 的磷酸化及其下游信号蛋白的表达，包括 GSK3β、mTOR 和 NF-κB。免疫荧光分析表明，COS 有效抑制了 TPA 诱导的磷酸化 NF-κB（p-NF-κB）从细胞质到细胞核的转位。

6. 对皮肤癌小鼠模型的治疗效果：在 DMBA/TPA 诱导的皮肤癌小鼠模型中，COS 处理显著减少了乳头状瘤的数量和体积，抑制了表皮增生。免疫组化染色显示，TPA/COS 处理显著降低了 p-AKT、COX-2 和 Ki-67 的表达。

研究结论和讨论部分指出，COS 通过诱导细胞周期停滞在 G₂/M 期、抑制 COX-2 和 Ki-67 的表达以及抑制 AKT 信号通路，发挥了抗炎和抗癌作用。COS 在不影响正常表皮细胞的情况下，抑制了 TPA 诱导的细胞转化和皮肤癌变，显示出作为皮肤癌化学预防剂的潜力。未来的研究应进一步明确 COS 的分子机制，并评估其在各种癌变模型中的疗效。

这项研究不仅拓展了人们对 COS 药理特性的认识，还为皮肤癌的防治提供了新的潜在策略，有望为癌症治疗带来新的突破，推动相关领域的进一步发展。