新生儿母鼠分离加剧成年小鼠抑郁行为和Aβ寡聚物诱导的记忆损伤

《Behavioral and Brain Functions》：Neonatal maternal separation causes depressive-like behavior and potentiates memory impairment induced by amyloid-β oligomers in adult mice

本研究聚焦于早期生活压力对成年小鼠阿尔茨海默病相关记忆损伤和抑郁行为的影响，揭示了新生儿母鼠分离对小鼠成年后认知和情绪的潜在危害，为理解早期生活压力与神经退行性疾病之间的联系提供了重要见解。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以记忆衰退和情绪改变为特征的神经退行性疾病，其发病机制复杂，涉及多种因素。近年来，越来越多的研究表明，早期生活压力，如童年创伤、忽视等，可能增加个体晚年患AD的风险。然而，关于早期生活压力如何影响成年后认知和情绪功能，以及是否存在性别差异，目前尚不清楚。为了深入探讨这一问题，巴西里约热内卢联邦大学的研究人员开展了一项研究，旨在评估新生儿母鼠分离对成年小鼠AD相关记忆损伤和抑郁行为的影响，并进一步分析了大脑中促炎细胞因子和神经递质的变化。研究结果表明，新生儿母鼠分离显著增加了成年雄性小鼠对Aβ寡聚物（AβOs）诱导的记忆损伤和抑郁行为的易感性，而在雌性小鼠中，这种影响则表现为对记忆损伤的易感性增加。此外，研究还发现，母鼠分离对小鼠大脑中的神经递质水平和促炎细胞因子产生了性别特异性的影响。这些发现为理解早期生活压力如何影响大脑健康提供了重要线索，并强调了在研究和治疗AD时考虑性别差异的重要性。该研究发表在《Behavioral and Brain Functions》杂志上，为未来针对AD的预防和治疗策略提供了新的视角。

研究人员采用的主要技术方法包括：1. 新生儿母鼠分离模型的建立，通过将小鼠幼崽与母鼠分离一定时间来模拟早期生活压力；2. Aβ寡聚物的制备和脑内注射，用于模拟AD病理特征；3. 行为学测试，如新物体识别测试（Novel Object Recognition, NOR）和强迫游泳测试（Forced Swim Test, FST），用于评估小鼠的记忆和情绪行为；4. 高效液相色谱（High-Performance Liquid Chromatography, HPLC）和酶联免疫吸附测定（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA），用于检测大脑中神经递质和细胞因子的水平。

研究背景与意义阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，其特征是大脑中淀粉样斑块和神经纤维缠结的形成，以及可溶性Aβ寡聚物（AβOs）的积累，这些物质会导致突触功能障碍和记忆损伤。研究表明，慢性压力可导致大脑结构和功能的改变，与AD的发病机制相似。此外，早期生活压力，如童年创伤或忽视，可能增加个体晚年患AD的风险。然而，早期生活压力如何影响成年后认知和情绪功能，以及是否存在性别差异，目前尚不清楚。为了深入探讨这一问题，巴西里约热内卢联邦大学的研究人员开展了一项研究，旨在评估新生儿母鼠分离对成年小鼠AD相关记忆损伤和抑郁行为的影响。

研究方法研究人员采用瑞士小鼠作为实验对象，将新生小鼠从出生后第1天至第10天每天与母鼠分离180分钟，模拟早期生活压力。70天后，小鼠接受Aβ寡聚物（1或10 pmol）或赋形剂的脑内注射，随后进行行为学测试和大脑组织样本收集。通过新物体识别测试（NOR）评估小鼠的记忆能力，通过强迫游泳测试（FST）评估小鼠的抑郁行为。同时，研究人员还检测了大脑皮层和海马中促炎细胞因子（如TNF-α和IL-1β）以及神经递质（如5-羟色胺_5-HT和多巴胺_DOPA）的水平。

研究结果结果显示，单独的母鼠分离并未导致成年小鼠出现记忆损伤，但显著增加了成年雄性小鼠对Aβ寡聚物诱导的记忆损伤和抑郁行为的易感性。在雌性小鼠中，母鼠分离增强了Aβ寡聚物对记忆的抑制作用，但对抑郁行为的影响较小。此外，母鼠分离对小鼠大脑中的神经递质水平产生了性别特异性的影响。在雄性小鼠中，母鼠分离导致海马中5-HT水平升高，而在雌性小鼠中，母鼠分离降低了接受1 pmol Aβ寡聚物注射的小鼠海马中TNF-α的水平。Aβ寡聚物注射还导致雄性小鼠海马和皮层中多巴胺代谢的变化，这些变化在母鼠分离的小鼠中进一步加剧。

结论与讨论研究表明，早期生活压力，如新生儿母鼠分离，可能通过影响大脑的神经递质系统和炎症反应，增加成年后对AD相关认知和情绪障碍的易感性。这一发现强调了早期生活环境对大脑健康的重要性，并为理解早期生活压力与神经退行性疾病之间的联系提供了重要线索。此外，研究还揭示了性别差异在早期生活压力对大脑影响中的作用，提示在研究和治疗AD时需要考虑性别因素。这些发现为未来针对AD的预防和治疗策略提供了新的视角，特别是在干预早期生活压力和调节神经递质系统方面。