综述：乳腺癌中抗体偶联药物（ADCs）的当前证据和未来方向

《Experimental Hematology & Oncology》：Antibody-drug conjugates in breast cancer: current evidence and future directions

抗体偶联药物（ADCs）革新乳腺癌治疗，但面临挑战，本文全面综述其进展与方向。

　　

### 乳腺癌现状与抗体偶联药物（ADCs）概述
乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤和癌症死亡的主要原因，严重威胁女性健康。其临床分子亚型多样，包括激素受体阳性（由管腔 A 和管腔 B 亚型组成）、人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性以及三阴性乳腺癌（TNBC）。目前，手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗虽为主要治疗手段，但仍有许多患者面临转移和复发问题，急需探索更高效低毒的治疗方法。

ADCs 是一类新兴的抗癌药物，它巧妙地将单克隆抗体与细胞毒性剂（有效载荷）通过化学连接子结合在一起。这一设计理念源于 20 世纪初 Paul Ehrlich 提出的 “神奇子弹” 概念，旨在将强效细胞毒性剂精准输送到肿瘤细胞，同时降低副作用，拓宽治疗窗口。凭借其独特优势，ADCs 已在多种血液系统和实体癌症治疗中掀起变革，目前已有 10 多种 ADCs 获批用于治疗各类恶性肿瘤，超过 150 种 ADCs 正在临床试验中接受检验。在乳腺癌治疗领域，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG）和德曲妥珠单抗（Dato-DXd），中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了 SKB264，为乳腺癌患者带来了新的希望。

ADC 的设计构成

经典 ADCs 主要由三个关键部分构成：靶向肿瘤相关抗原的抗体、细胞毒性有效载荷以及连接它们的连接子。

• 抗体骨架：免疫球蛋白 G（IgG）是 ADCs 最常用的抗体骨架，因其分子量低（通常为 150kDa）、亲和力高、半衰期长且组织穿透性强。其中，IgG1 亚型凭借其介导抗肿瘤免疫的能力，成为目前最常用的抗体亚型。抗体的 Fab 区域负责结合靶抗原，Fc 区域则参与多种抗肿瘤免疫过程，如抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）。理想的 ADC 抗体应能特异性识别肿瘤细胞高表达而正常细胞不表达的抗原，但多数乳腺癌相关抗原如 HER2 和 TROP2 在周围正常组织也有一定表达。此外，抗体在系统循环中的半衰期要长且免疫原性低，亲和力的优化也至关重要，过强的亲和力会限制组织穿透。

• 有效载荷：ADCs 的有效载荷通常比传统化疗药物更具效力。目前获批的 ADCs 有效载荷主要来自破坏微管的药物（如单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）、单甲基奥瑞他汀 F（MMAF）和美登素衍生物 DM1）、损伤 DNA 的药物（如奥佐米星、拓扑异构酶 I 抑制剂（如德曲妥康（DXd）和伊立替康代谢物 SN-38）），还有正在临床前研究阶段的 RNA 聚合酶 II 抑制剂 α- 鹅膏菌素。理想的有效载荷应具备高肿瘤特异性、低分子量以降低免疫原性、水溶性好便于与抗体偶联、在酸性 pH 环境下稳定且细胞毒性不受非可裂解连接子影响等特点。药物与抗体的比率（DAR）在获批的 ADCs 中为 2 - 8，其最佳值仍需进一步探索以平衡疗效、稳定性和安全性。

• 连接子：连接子在 ADCs 的疗效和耐受性方面起着关键作用。可分为可裂解和不可裂解连接子。不可裂解连接子在循环中稳定性高，但依赖溶酶体降解释放有效载荷，且有效载荷细胞通透性和旁观者效应较低。相反，可裂解连接子能被肿瘤相关酶分解释放有效载荷，具有细胞通透性和旁观者效应，但可能导致脱靶毒性。例如，T-DM1 使用的硫醚连接子为不可裂解连接子，而 T-DXd 和 SG 使用的是可裂解连接子。因此，选择最佳连接子需要综合平衡 ADCs 的稳定性、疗效和安全性。

乳腺癌治疗中 ADCs 的临床应用

针对不同分子亚型的乳腺癌，多种 ADCs 在临床试验中展现出了良好的疗效。

• HER2 靶向 ADCs：约 15 - 20% 的乳腺癌患者肿瘤存在 HER2 过表达和 / 或扩增，抗 HER2 疗法联合化疗是这类患者的标准治疗方案。
  

• T-DM1：作为首个获批用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 ADC，它由曲妥珠单抗通过不可裂解连接子与细胞毒性微管抑制剂 DM1 相连，DAR 为 3.5。关键的 III 期 EMILIA 试验表明，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，T-DM1 显著延长了 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性更优。此后，T-DM1 在二线、三线及以后、一线和（新）辅助治疗等方面不断探索，在不同治疗场景下展现出不同的疗效和安全性。例如，在 KAMILLA 试验中，T-DM1 对 HER2 阳性乳腺癌伴脑转移患者有效且安全性可接受；在 KATE2 试验中，T-DM1 联合阿替利珠单抗未能改善 PFS 且不良反应更多；在 MARIANNE 试验中，T-DM1 一线治疗未显示出优于标准曲妥珠单抗联合紫杉烷方案的优势；在 KATHERINE 试验中，T-DM1 作为辅助治疗可降低 HER2 阳性早期乳腺癌患者复发风险，但在替代曲妥珠单抗作为新辅助或辅助治疗的尝试中未取得成功。

• T-DXd：这是一种新型抗 HER2 ADC，其独特之处在于可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷 DXd，DAR 高达 8。在 DESTINY-Breast01 试验中，T-DXd 在预处理的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中显示出显著疗效，PFS 达 19.4 个月，OS 为 29.1 个月，客观缓解率（ORR）为 62.0%，但间质性肺病 / 肺炎发生率较高。随后的 DESTINY-Breast03 试验表明，T-DXd 在 PFS 和 OS 方面均优于 T-DM1，成为 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案。此外，T-DXd 在 HER2 低表达乳腺癌患者中也展现出良好疗效，DESTINY-Breast04 试验显示其可显著改善 HER2 低表达转移性乳腺癌患者的 PFS 和 OS，这一结果拓宽了 T-DXd 的适用人群。同时，T-DXd 在治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者中也显示出强大的颅内活性，多个试验证实了其在这一领域的有效性。

• TROP2 靶向 ADCs：TNBC 约占所有乳腺癌的 15 - 20%，由于缺乏特异性靶点且具有异质性，治疗难度较大。TROP2 是一种在肿瘤组织中相对高表达的蛋白，成为 TNBC 治疗的潜在靶点。
  

• SG：作为首个 TROP2 ADC，由人源化 IgG1κ 抗 Trop2 抗体 hRS7 通过可裂解 CL2A 连接子与拓扑异构酶 I 抑制剂 SN-38 相连，DAR 为 7.6。在多项临床试验中，SG 在 TNBC 和 HR+/HER2 - 转移性乳腺癌患者中均显示出良好疗效。例如，在单臂 II 期试验中，SG 治疗转移性 TNBC 的 ORR 为 30%，OS 为 16.6 个月；在 III 期 ASCENT 试验中，SG 与医生选择的化疗方案相比，显著改善了患者的 PFS、OS 和 ORR。此外，SG 在 HR+/HER2 - 转移性乳腺癌的治疗中也取得了积极成果，在 TROPiCS-02 试验中，SG 显著延长了患者的 PFS 和 OS。目前，SG 在早期乳腺癌治疗中的探索也在进行中，如 SASCIA 试验和 NeoSTAR 试验。

• Dato-DXd：由人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 通过四肽可裂解连接子相连，DAR 为 4。在 I 期 TROPION-PanTumor01 试验中，Dato-DXd 在晚期实体瘤中显示出有前景的疗效和可接受的安全性。在 III 期 TROPION-Breast01 试验中，Dato-DXd 显著改善了 HR+/HER2 - 转移性乳腺癌患者的 PFS 和 ORR，获得 FDA 批准。在 BEGONIA 试验中，Dato-DXd 联合度伐利尤单抗作为一线治疗晚期 TNBC 显示出令人鼓舞的疗效，ORR 达 79%。在 I-SPY2.2 试验中，Dato-DXd 单药或联合度伐利尤单抗作为新辅助治疗在早期乳腺癌中展现出一定潜力。

• SKB264：与 SG 具有相同的单克隆抗体，主要区别在于连接子和有效载荷。在 I/II 期研究中，SKB264 治疗转移性 TNBC 和 HR+/HER2 - 乳腺癌均显示出一定疗效。2024 年，基于 OptiTROPBreast01 试验的良好结果，SKB264 获得中国 NMPA 批准用于晚期 TNBC 患者。

除上述已获批的 ADCs 外，还有多种新型 HER2 靶向、TROP2 靶向及其他新型靶向 ADCs 在临床试验中展现出潜力，为乳腺癌治疗带来更多希望。

ADC 治疗乳腺癌的未来方向

尽管 ADCs 在乳腺癌治疗中取得了显著进展，但仍面临一些挑战，未来研究主要聚焦在以下几个方向：

• 基于 ADC 的联合治疗：单药 ADCs 治疗可能会出现耐药问题，联合治疗理论上可克服耐药，提高疗效。目前，ADCs 与免疫治疗、靶向治疗和化疗等联合治疗的临床试验正在开展。例如，在晚期尿路上皮癌中，恩诺单抗联合帕博利珠单抗已获批用于一线治疗；在乳腺癌领域，T-DM1 联合阿替利珠单抗虽未改善 PFS，但在 PD-L1 阳性亚组中显示出潜在获益趋势；Dato-DXd 联合度伐利尤单抗在晚期 TNBC 一线治疗中显示出良好疗效；T-DM1 联合多种靶向药物如奈拉替尼、拉帕替尼、CDK4/6 抑制剂和 PI3K 抑制剂等也展现出协同效应。此外，还有多项临床试验正在评估 ADCs 与其他药物联合治疗晚期乳腺癌的疗效。

• 毒性管理：随着 ADCs 应用范围的扩大，其不良反应和毒性管理至关重要。ADCs 的毒性包括靶向和脱靶毒性，多数 ADCs 以脱靶毒性为主。不同 ADCs 的主要毒性有所差异，如 T-DM1 常见的≥3 级不良反应包括血小板减少、AST 升高、ALT 升高、贫血等；T-DXd 常见的≥3 级不良反应有中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、恶心和间质性肺病 / 肺炎等。其中，ADCs 的肺毒性备受关注，尤其是 T-DXd 相关的间质性肺病 / 肺炎。目前，针对 ADC 相关毒性的管理策略包括优化剂量和治疗方案、密切监测、早期诊断和预防性用药等，同时研发高效低毒的 ADCs 以及深入研究毒性机制也十分重要。

• 生物标志物的探索：ADCs 治疗过程中会出现内在和获得性耐药，探索潜在的生物标志物对预测疗效和耐药至关重要。HER2 表达水平与 HER2 靶向 ADCs 的疗效相关，HER2 异质性可能预测 T-DM1 联合帕妥珠单抗的耐药性；TROP2 表达在 TROP2 靶向 ADCs 的疗效和耐药机制中也起着重要作用，但更高的 TROP2 表达并不一定意味着更好的疗效。此外，还有许多其他潜在生物标志物正在研究中，如 HER2 基因扩增、RAB5A 表达、溶酶体蛋白水解活性、免疫原性细胞死亡相关指标和 DNA 修复通路相关指标等，但目前多数乳腺癌 ADC 的生物标志物仍需进一步研究确定。

• 早期乳腺癌的 ADC 治疗：T-DM1 已被确立为 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗后未达到病理完全缓解（pCR）患者的辅助治疗方案，但在替代曲妥珠单抗作为新辅助或辅助治疗的尝试中未成功。目前，T-DXd 在早期乳腺癌治疗中的探索正在进行，如 DESTINY-Breast05 试验挑战 T-DM1 作为新辅助治疗后未达到 pCR 患者的辅助治疗，DESTINY-Breast11 试验评估 T-DXd 单独或联合 THP 替代标准 TCbHP 方案作为新辅助治疗的可行性。SG 和 Dato-DXd 在早期乳腺癌治疗中的研究也在开展，如 SASCIA 试验评估 SG 在 HER2 阴性乳腺癌新辅助治疗后有残留疾病患者中的疗效，I-SPY2.2 试验评估 Dato-DXd 单药或联合度伐利尤单抗作为新辅助治疗的效果，TROPION-Breast04 试验和 TROPION-Breast03 试验分别评估 Dato-DXd 联合度伐利尤单抗作为新辅助和辅助治疗在早期 TNBC 和 HR-low/HER2 - 乳腺癌中的疗效和安全性。

• 下一代 ADC 的研发：为解决 ADCs 应用中的耐药和毒性问题，下一代 ADC 应运而生，包括双特异性 ADC、前体药物偶联物、免疫刺激抗体偶联物和双有效载荷 ADC 等。这些新型 ADC 具有独特的设计特点，旨在提高疗效、降低毒性、应对耐药和肿瘤异质性。例如，双特异性 ADC ZW49 和 EGFR-HER3 双特异性 ADC BL-B01D1 在实体瘤中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性；前体药物偶联物普拉珠单抗瑞坦新在晚期实体瘤中展现出一定疗效；HER2 靶向免疫刺激抗体偶联物 BDC-1001 在 HER2 表达肿瘤中耐受性良好且显示出临床活性。目前，多种下一代 ADC 正在临床前和临床研究中，其快速发展将为恶性肿瘤治疗提供更多选择。

总结

ADCs 已成为乳腺癌治疗的革命性手段，T-DM1、T-DXd、SG、Dato-DXd 和 SKB264 的获批以及众多处于临床研发阶段的 ADCs，正在重塑乳腺癌的治疗标准。深入理解 ADCs 的设计和研发，有助于推动其在临床中的合理应用和临床试验的合理设计。然而，ADCs 在使用过程中仍面临耐药和毒性等问题，未来研究应重点关注生物标志物的识别、耐药机制的阐明、合理联合方案的探索以及下一代 ADC 的设计开发，以进一步提高乳腺癌的治疗效果，为患者带来更多生存希望。