Molecular Cell：意外发现一种重要蛋白以前未被观察到的功能

Molecular Cell：Exportin-1 functions as an adaptor for transcription factor-mediated docking of chromatin at the nuclear pore complex

　　

• Exportin-1蛋白通常在白血病和其他癌症患者中含量很高

• 以前人们知道蛋白质可以将物质移出细胞核

• 新的发现表明，蛋白质也可能刺激转录，如果被劫持，可能导致异常细胞分裂（癌症）。

• 未来针对export -1在转录中的作用的抗癌疗法可能比目前的疗法毒性更小或更有效

西北大学的研究人员偶然发现了一种以前未被观察到的蛋白质的功能，这种蛋白质存在于所有动植物的细胞核中。除了将物质输出细胞核外，这种名为Exportin-1（也称为Xpo1或Crm1）的蛋白质似乎还在促进基因转录方面发挥作用，这一过程可以产生DNA链的RNA副本来表达基因。

调节转录的转录因子也可以指导基因与核孔复合物相互作用，核孔复合物是分子进出细胞核的通道。研究人员发现，export -1在两者之间形成了联系。通过将转录因子——以及成百上千的基因——拴在核孔蛋白上，基因被移动到核的边缘，刺激更强的基因表达。

领导这项研究的分子生物科学教授Jason Brickner说：“由于export -1在癌症和白血病中经常过度表达，这项工作也提出了这种新发现的功能在促进癌症生长方面很重要的可能性。”“这项工作为我20年前发现的一个现象提供了分子解释——当基因被激活时，它们会向核外围移动。”

Brickner在西北大学温伯格艺术与科学学院的分子生物科学系进行了20年的研究，主要集中在酵母上。他说，酵母是“真核细胞的绝佳模型”，因为它的细胞核有许多特征，这些特征在所有植物、动物和真菌中都普遍存在。因为在所有这些生物体中都发现了输出蛋白1，所以它与基因组相互作用的方式可能在所有真核生物中都是正确的。

这个跨学科和跨机构的团队采用了多种方法来解开出口蛋白1在出芽酵母中的特定功能，包括单分子跟踪、活细胞中的染色质定位、全基因组图谱和生物化学。

发表在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上的这一意想不到的发现，可以帮助其他科学家开发新的药物，在不损害健康细胞功能的情况下阻止癌症的生长。

export -1在许多白血病和癌症中过度表达。因为它与基因组结合，它可能改变转录以促进肿瘤的发生，”西北大学博士生和第一作者Tiffany Ge说。export -1抑制剂用于一线或二线化疗无效的患者。但这些疗法毒性很大，而且有很多副作用，因为它们阻断了细胞的基本功能——核输出。”

对该蛋白双重作用的重新理解引入了一种可能性，即其过表达通过增强负责细胞分裂的基因的表达来促进癌症的发展。在不影响核出口的情况下抑制这一过程可能会导致更好的药物生产。然而，export -1在转录中的作用是否也是必不可少的，是否会给药物带来类似的毒性作用，还没有经过测试。

在考虑药物开发之前，研究人员希望确认转录因子和Exportin-1之间的相互作用是跨物种的，并更好地定义分子相互作用的细节。

该研究得到了美国国立卫生研究院（拨款R35 GM136419， P41 GM109824, R01 GM112108， T32 NIGMS GM008061和F32 GM153164）和美国国家科学基金会博士前奖学金的支持。