Nature：正常胃黏膜的突变图谱为胃癌起源提供线索

　　

人体细胞在一生中会不断获得体细胞突变，进而实现组织中的自然选择。通过这些突变景观，可以了解正常的衰老过程和癌症发展的最初阶段。

近日，Wellcome Sanger研究所和香港大学等机构的研究人员首次系统分析了胃黏膜组织中的体细胞突变，以揭示突变过程，其中一些突变可能导致癌症。他们还发现了一种潜在的胃癌新诱因，但需要进一步研究。

研究人员发现，尽管胃黏膜经常暴露在胃酸中，但它不会受到任何毒性影响。到60岁时，携带致癌基因“驱动”突变的细胞几乎占了胃黏膜的10%。此外，他们还发现了一种不寻常的现象，即有些人的某些染色体出现了三个拷贝，表明他们接触了一种未知的诱变剂。

这项研究成果于3月19日发表在《Nature》杂志上，为胃肠道正常组织的突变图谱增添了新的内容，有助于人们了解胃黏膜上皮中体细胞进化的内在和外在影响因素。

胃癌是全球第五大常见癌症，2022年新增近100万病例。它是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中东亚和南美的病例数最多。

胃癌的风险因素包括超重、吸烟和幽门螺杆菌感染。幽门螺杆菌会引发炎症和胃溃疡。在英国，大约40%的胃癌是由幽门螺旋杆菌感染引起的。

胃内容物呈酸性，因为它在消化食物的第一阶段起着储存的作用。胃表面的一层细胞（胃黏膜上皮）形成胃腺，这些结构中含有可能引起胃癌的细胞。

在这项新研究中，Sanger研究所的研究人员及其合作者着手研究胃黏膜上皮内的体细胞突变，以探索正常的年龄相关突变与那些最终形成胃癌的突变之间的转变过程。

研究团队对30名参与者胃部的238个正常的非癌变胃腺组织样本进行了全基因组测序，这些参与者来自香港、美国和英国，其中18人患有胃癌，12人未患胃癌。通过激光捕获显微切割技术，他们精确切割出胃黏膜样本中的单个细胞或腺体，以开展基因组测序。

他们发现，尽管经常接触胃中的酸性物质，但正常胃腺的突变速度与人体大多数细胞相似。这表明胃黏膜上皮细胞不会受到酸性胃内容物的任何毒性影响。

然而，在胃癌患者中，一些来自正常的非癌变胃黏膜的腺体在显微镜下显示出类似于向癌症过渡的早期阶段的变化。这些正常腺体的突变数量增加，这可能是诱发胃癌的原因之一。在癌变组织中，突变的数量要高得多，这表明胃癌在其发展后期会大大加快突变。

研究人员意外地发现，一些胃黏膜细胞携带特定染色体的三个拷贝，分别是13号、18号和20号染色体。之前的研究未发现其他组织存在这种情况，表明它是胃部特有的。一些个体多次出现三体现象，而另一些个体却没有。这意味着这些人可能接触了一种未知的外部诱变剂。

他们还发现，到60岁时，携带致癌基因“驱动”突变的细胞几乎占了胃内膜的10%。当患者经历严重的慢性炎症时，这一比例会增加，现已知慢性炎症是胃癌的一个风险因素。因此，这表明需要进一步研究慢性炎症增加胃癌风险的机制。

共同通讯作者、香港大学临床医学学院病理学系梁雪儿教授表示：“我们发现了一种不寻常的现象，有些人的特定染色体有三个拷贝，而另一些人没有。我们没有在其他组织中观察到这种现象，这暗示了一种未知的外部诱变剂，只有其中一些人可能接触过这种诱变剂。”

Sanger研究所的Michael Stratton教授表示：“十年前，我们对体内发生的突变过程知之甚少。现在有了先进的基因组测序技术，我们可以研究各种正常组织中所有细胞类型的体细胞突变。这让我们能够回顾细胞在一生中的进化过程，了解可能导致癌症的关键突变过程。”