Science子刊：蛋白质错误折叠背后的机制

蛋白质是长分子，必须折叠成复杂的三维结构才能发挥细胞功能。这种折叠过程偶尔会出错，导致错误折叠的蛋白质，如果不加以纠正，可能会导致疾病。

　　

蛋白质是长链分子，必须折叠成复杂的三维结构才能执行其细胞功能。这一折叠过程偶尔会出现错误，导致蛋白质折叠错误。如果不能纠正，这些错误折叠的蛋白质可能会引发疾病。现在，一项新的研究描述了一种潜在机制，有助于解释为什么某些蛋白质会以不同于预期的方式重新折叠。研究人员发现，一种错误折叠方式——蛋白质错误地缠绕其片段——可能会发生，并阻碍正常的折叠过程。纠正这种错误折叠需要高能量或广泛的展开，这会减缓折叠过程，从而导致1990年代首次观察到的意外模式。  

“错误折叠的蛋白质可能会失去功能并导致疾病，”宾夕法尼亚州立大学埃伯利科学学院化学教授、宾州州立大学计算与数据科学研究所联合聘任教授、研究团队负责人Ed O'Brien说。“因此，了解折叠过程中涉及的机制，可能有助于研究人员预防或开发治疗由错误折叠引起的疾病的疗法。”  

一篇描述该研究的论文于2025年3月14日发表在《Science Advances》杂志上。该研究结合了计算机模拟和蛋白质重新折叠实验，描述了一种名为磷酸甘油酸激酶（PGK）的蛋白质的折叠动力学。  

“对于大多数蛋白质，我们将其折叠过程建模为两种状态：折叠或展开。当我们追踪蛋白质从展开到折叠的进展时，我们会观察到一种特征性的时间依赖模式，我们称之为蛋白质的折叠动力学。通常，展开的蛋白质比例会呈指数下降，直到几乎所有蛋白质都折叠完成。然而，有些蛋白质并不符合这种模式，我们对可能解释这一现象的机制很感兴趣。”宾夕法尼亚州立大学埃伯利科学学院化学助理研究教授、论文第一作者Yang Jiang说。  

PGK的异常折叠模式早在25多年前就通过实验首次被观察到。与大多数符合“两态”指数折叠动力学模型的蛋白质不同，PGK分子遵循一种不同的模式以达到完全折叠状态。这种新模式被描述为“拉伸指数重新折叠动力学”，但解释这种差异的结构机制一直是个谜——直到现在。研究团队假设，最近描述的一类错误折叠可能是PGK偏离传统两态折叠模型的原因。  

“非共价套索缠结是我们最近发现的一类错误折叠，其中蛋白质的一个环状结构困住了蛋白质的另一个片段，本质上是错误地缠绕了自己，”O'Brien说。“如果像PGK这样的蛋白质更容易发生这种类型的错误折叠，这可能有助于解释为什么我们会看到拉伸指数重新折叠动力学。”  

为了验证这一假设，研究团队首先构建了一个计算机模型来模拟PGK的折叠过程。他们的模拟重现了早期实验中观察到的拉伸指数动力学。然后，他们在模拟中探索了折叠过程的中间阶段，以查看是否存在能够解释拉伸重新折叠的结构变化。  

“我们发现了几个涉及缠结的错误折叠的例子，”Jiang说。“有时会形成一个新的缠结，有时蛋白质天然结构中的一部分缠结未能形成。在我们的模拟中，我们可以移除这些错误折叠事件，并发现蛋白质以典型的两态指数模式折叠。”  

为了验证模拟结果，研究团队（包括实验学家Stephen Fried和约翰·霍普金斯大学的实验室成员）在实验中检查了PGK重新折叠时的结构变化。他们发现，模拟中预测的错误折叠状态与实验观察到的重新折叠蛋白的结构信号一致。他们还发现，这些错误折叠状态寿命较长，表明它们是观察到的拉伸指数折叠动力学的关键组成部分。  

“由于这种错误折叠的性质，蛋白质会陷入困境，”Jiang说。“蛋白质必须在折叠过程中回溯以纠正错误，这需要时间和能量。这种机制的展示有助于扩展我们对蛋白质折叠方式的理解，并提供了一个关于折叠过程可能出错的例子。这是基础研究，但最终可能会为开发与蛋白质错误折叠相关疾病的治疗方法提供信息。”