重新激活天然RNA，杀死“毒性外显子”对抗癌症

选择性RNA剪接就像电影剪辑师从同一镜头中剪切和重新排列场景，以创造不同版本的电影。

　　

替代性RNA剪接就像电影剪辑师从同一素材中剪切和重新排列场景以制作不同版本的电影一样。通过选择保留哪些场景以及删除哪些场景，剪辑师可以制作出一部剧情片、喜剧片，甚至惊悚片——所有这些都来自相同的原始素材。同样地，细胞以不同的方式剪接RNA，从而从单一基因中产生多种蛋白质，根据需要微调其功能。然而，当癌症改写剧本时，这一过程就会失控，从而促进肿瘤的生长和存活。  

在最近发表于《Nature Communications》2月15日刊的一项研究中，来自杰克逊实验室（The Jackson Laboratory，简称JAX）和康涅狄格大学健康中心（UConn Health）的科学家们不仅展示了癌症是如何劫持这种严格调控的RNA剪接和重新排列过程的，还介绍了一种潜在的治疗策略，该策略可能会减缓甚至缩小那些具有侵略性且难以治疗的肿瘤。这一发现可能会改变我们治疗三阴性乳腺癌和某些脑肿瘤等侵袭性癌症的方式，而这些癌症目前的治疗选择非常有限。  

这项工作的核心是由杰克逊实验室的副教授、NCI指定的杰克逊癌症中心联合项目负责人Olga Anczuków领导的。研究的核心是微小的遗传元素——毒性外显子，这是自然界中蛋白质生产的“关闭开关”。当这些外显子被包含在RNA信息中时，它们会在蛋白质合成之前触发其降解，从而阻止有害的细胞活动。在健康细胞中，毒性外显子调节关键蛋白质的水平，维持遗传机制的平衡。但在癌症中，这种安全机制常常失效。  

Anczuków及其团队，包括在康涅狄格大学健康中心和杰克逊实验室攻读医学博士/哲学博士的研究生Nathan Leclair，他主导了这项研究，以及贡献了专业知识的员工研究员Mattia Brugiolo，发现癌细胞会抑制一个关键基因TRA2β中的毒性外显子活性。因此，癌细胞内TRA2β蛋白的水平增加，导致肿瘤增殖。  

此外，该团队还发现毒性外显子水平与患者预后之间存在相关性。“我们首次证明，TRA2β基因中毒性外显子包含水平低与许多不同癌症类型的预后不良有关，尤其是在那些具有侵略性和难以治疗的癌症中。”Anczuków说。这些癌症包括乳腺癌、脑肿瘤、卵巢癌、皮肤癌、白血病和结直肠癌，Anczuków解释道。  

接着，Anczuków、Leclair和Brugiolo尝试增加TRA2β基因中毒性外显子的包含水平，并重新激活“杀死开关”。他们在反义寡核苷酸（ASOs）中找到了答案——这些是能够被设计以特定方式增加毒性外显子包含的合成RNA片段。当被引入癌细胞时，ASOs有效地翻转了遗传开关，恢复了人体自然降解多余TRA2β RNA并抑制肿瘤进展的能力。  

“我们发现ASOs可以迅速增加毒性外显子的包含，本质上是欺骗癌细胞关闭自己的生长信号。这些毒性外显子就像一个调光开关，可以快速调节蛋白质水平——这可能使ASOs成为一种非常精确且有效的治疗侵袭性癌症的方法。”康涅狄格大学健康中心和杰克逊实验室的医学博士/哲学博士研究生Nathan Leclair说道。  

有趣的是，当研究人员使用CRISPR基因编辑技术完全移除TRA2β蛋白时，肿瘤仍在继续生长——这表明靶向RNA而非蛋白质可能是一种更有效的方法。“这告诉我们，含有毒性外显子的RNA不仅仅沉默了TRA2β。”Anczuków解释道，“它可能还会隔离其他RNA结合蛋白，为癌细胞创造一个更具毒性的环境。”  

进一步的研究将完善基于ASO的疗法，并探索其向肿瘤的递送方式。然而，初步数据表明，ASOs具有高度特异性，不会干扰正常细胞功能，使其成为未来癌症治疗的有希望的候选药物。这项研究得到了美国国立卫生研究院和NCI指定的杰克逊癌症中心的支持。