《Nature Neuroscience》血管！科学家发现内皮细胞在神经退行性疾病中的关键作用

在《Nature Neuroscience》杂志上，康涅狄格大学医学院的研究人员揭示了一个新的科学线索，可以解开导致破坏性神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的关键细胞通路，以及额颞叶变性（FTD）和相关疾病肌萎缩侧索硬化症（ALS）对大脑额叶和颞叶的进行性损伤。

　　

在《Nature Neuroscience》上，康涅狄格大学医学院的研究人员揭示了一个新的科学线索，可能解锁导致毁灭性神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的关键细胞通路，以及额颞叶退化（FTD）和相关疾病肌萎缩侧索硬化（ALS）对大脑额叶和颞叶的渐进性损伤。  

这项名为“内皮细胞TDP-43耗竭破坏神经退行性病变中的核心血脑屏障通路”的研究于2025年3月14日发表。第一作者是康涅狄格大学医学院血管生物学中心的医学博士/哲学博士候选人Omar Moustafa Fathy，他在该中心高级作者、副教授兼新任临时主任Patrick A. Murphy博士的实验室中进行了这项研究。该研究与阿尔茨海默病和神经退行性病变研究领域的领军人物Riqiang Yan博士合作完成。  

这项工作为探索血管功能障碍如何导致神经退行性疾病提供了新的、重要的视角，体现了血管生物学中心和神经科学系之间强大的合作。尽管临床证据早已表明血脑屏障（BBB）功能障碍在神经退行性病变中起作用，但内皮细胞的具体贡献一直不明确。血脑屏障是一个关键的保护屏障，保护大脑免受循环因子引起的炎症和功能障碍。尽管多种细胞类型对其功能有贡献，但内皮细胞——血管的内层——是其主要组成部分。  

“在该领域常有说法称‘我们的血管有多年轻，我们就有多年轻’。在多种疾病中，我们逐渐认识到内皮细胞的重要性。我从未怀疑这在神经退行性病变中也是如此，但观察这些细胞的行为是关键的第一步。”Patrick A. Murphy博士说。  

Omar、Murphy及其团队面临一个关键挑战：内皮细胞稀少且难以从组织中分离，这使得分析参与神经退行性病变的分子通路更加困难。  

为克服这一难题，他们开发了一种创新方法，从一个大型NIH资助的生物样本库中富集这些细胞。随后，他们应用了inCITE-seq技术，这是一种能够直接测量单细胞中蛋白质水平信号响应的尖端方法，这也是其首次在人类组织中使用。  

这一突破性发现令人瞩目：来自三种不同神经退行性病变（阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆）的内皮细胞表现出基本相似性，与健康衰老中的内皮细胞截然不同。一个关键发现是TDP-43的耗竭，这是一种与ALS-FTD遗传相关的RNA结合蛋白，通常在阿尔茨海默病中被破坏。此前，研究主要集中在神经元上，但这项研究揭示了内皮细胞中此前未被认识到的功能障碍。  

“人们很容易将血管视为被动的管道，但我们的发现挑战了这一观点，”Omar说，“在多种神经退行性病变中，我们观察到血管变化惊人地相似，这表明血管不仅仅是附带损伤——它在疾病进展中起着积极作用。认识到这些共性为针对血管本身的新疗法提供了可能。”  

研究团队认为，这一新发现的内皮细胞亚群可能为靶向内皮功能障碍以延缓疾病提供了路线图，并且有望从患者血液中开发新的生物标志物。