巨噬细胞 PHGDH:代谢性脂肪肝病治疗的新希望

【字体: 时间:2025年03月17日 来源:Cell Reports 7.5

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  本文揭示巨噬细胞磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)可调控 MAFLD 进展,或为其治疗提供新策略。

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巨噬细胞在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的关键作用

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)是一种复杂的代谢疾病,影响着全球约 25% 的成年人口。超过 20% 的 MAFLD 患者会从单纯性脂肪变性进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH),MASH 常伴有肥胖、2 型糖尿病等代谢紊乱,若不加以控制,可能发展为肝硬化和肝癌。目前,MAFLD 的治疗手段有限,首个获批用于 MASH 治疗的药物 Rezdiffra(活性成分 resmetirom)是甲状腺激素受体 -β 激动剂,通过激活肝脏中的该受体来减少患者肝脏脂肪积累。
肝脏巨噬细胞约占肝脏细胞总数的 15%,由肝驻留巨噬细胞(Kupffer 细胞,KCs)和浸润巨噬细胞(主要是单核细胞来源的巨噬细胞,MDMs)组成,它们在肝脏免疫稳态和各种肝脏疾病(如 MAFLD)的发展中起着重要作用。在 MAFLD 进展过程中,巨噬细胞会检测到饱和脂肪酸(如棕榈酸,PA)等危险信号,激活 Toll 样受体(TLR)介导的信号通路,分泌白细胞介素(IL)-6、IL-1β 等促炎细胞因子,进而导致中性粒细胞募集、胰岛素抵抗(IR)和肝细胞代谢改变,促进脂肪生成、糖异生和细胞增殖,增加的脂毒性又会进一步刺激巨噬细胞激活。

丝氨酸代谢与 PHGDH 在 MAFLD 中的研究现状

丝氨酸是一种非必需氨基酸,在糖酵解、一碳代谢、脂质代谢以及嘌呤和谷胱甘肽合成中起着关键作用。细胞可以通过氨基酸转运体从周围环境获取丝氨酸,也可以通过丝氨酸合成途径从葡萄糖合成,而磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)是该途径的第一个关键酶。研究发现,MAFLD 患者肝细胞存在丝氨酸缺乏,下调肝脏 PHGDH 和降低丝氨酸水平会导致小鼠 MAFLD 的发生,抑制 PHGDH 会损害肝脏脂质稳态和积累,而外源性丝氨酸补充可抑制小鼠 MAFLD 的进展。
此外,越来越多的研究表明,PHGDH 在调节先天和适应性免疫方面发挥着重要作用,包括调节巨噬细胞中 IL-1β、IFN-β 的产生,T 效应细胞的增殖以及调节性 T 细胞的功能等。然而,巨噬细胞 PHGDH 在脂毒性诱导的炎症反应和 MAFLD 进展中的具体作用尚不清楚,有待进一步研究。

巨噬细胞 PHGDH 负向调节 PA 诱导的促炎细胞因子产生

为了探究巨噬细胞 PHGDH 是否参与脂毒性诱导的炎症反应和 MAFLD 的发病机制,研究人员首先检测了 PA 刺激后骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)中 PHGDH 的表达。结果发现,PA 刺激显著增加了 PHGDH 的 mRNA 和蛋白质水平。进一步研究表明,用靶向 PHGDH 的小干扰 RNA(siPHGDH)敲低 PHGDH 后,PA 处理的 RAW264.7 细胞中促炎细胞因子 Il-6 和 Il-1β 的表达显著增加。
研究人员构建了髓系特异性 PHGDH 基因敲除小鼠(Phgdhfl/flLyz2-Cre+,简称 PHGDH-KO-M? 小鼠)及其对照小鼠(Phgdhfl/flLyz2-Cre?,简称 PHGDH-WT-M? 小鼠)。流式细胞术结果显示,PHGDH 敲除对脾脏中 T 细胞、NK 细胞、B 细胞和树突状细胞的分化和数量没有显著影响,但 PHGDH-KO-M? 小鼠的 KCs 和 BMDMs 中 PHGDH 蛋白表达显著降低,同时促炎细胞因子表达上调。相反,PHGDH 过表达则以剂量依赖的方式降低了这些促炎细胞因子的表达,即使在 PA 刺激使 PHGDH 蛋白水平升高的情况下也是如此。这些结果表明,PHGDH 抑制了 PA 诱导的促炎细胞因子的表达,在巨噬细胞介导的炎症中发挥抗炎作用。

髓系特异性 PHGDH 缺乏加剧 MAFLD 进展

为了明确巨噬细胞 PHGDH 在 MAFLD 体内发病机制中的作用,研究人员对 PHGDH-KO-M? 小鼠和 PHGDH-WT-M? 小鼠进行了饮食干预。分别给予它们高脂肪饮食(HFD)或对照饮食 24 周,以及高脂肪 / 高胆固醇饮食(HFHC)或对照饮食 16 周。结果发现,饮食干预后,PHGDH-KO-M? 小鼠和 PHGDH-WT-M? 小鼠的体重没有显著差异,但 PHGDH-KO-M? 小鼠的肝脏重量和肝脏重量与体重的比值显著增加,血糖水平和胰岛素抵抗也明显升高。
HFD 或 HFHC 喂养的 PHGDH-KO-M? 小鼠的附睾白色脂肪组织和肝脏中出现严重的脂质积累,同时肝脏中脂质合成相关基因的表达增加,总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)浓度升高。此外,RT-qPCR 分析显示,HFD 或 HFHC 喂养的 PHGDH-KO-M? 小鼠肝脏中促炎细胞因子和趋化因子的表达显著增加,HFHC 喂养的 PHGDH-KO-M? 小鼠肝纤维化更严重, profibrotic 基因表达水平更高,肝脏切片免疫荧光染色显示 IL-1β+巨噬细胞的比例显著增加,血清中天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高,表明肝脏损伤更严重。这些结果表明,髓系特异性 PHGDH 基因缺失加剧了 MAFLD 的进展。
研究人员进一步通过共培养实验探究了 PHGDH 缺乏导致的巨噬细胞脂毒性炎症反应是否会促进肝细胞脂质积累。将 PA 刺激的 PHGDH-WT 或 PHGDH-KO 巨噬细胞与原代 PHGDH-WT 肝细胞共培养,发现 PA 刺激的 PHGDH-KO 巨噬细胞分泌的促炎细胞因子增加,与这些巨噬细胞共培养的肝细胞中脂质生成相关基因的表达增加,TG 含量和脂质积累也增加。使用中和抗体阻断 IL-6、IL-1β 或 TNF-α 后,与 PHGDH-KO 巨噬细胞共培养的肝细胞脂质积累显著减少,达到与 PHGDH-WT 巨噬细胞共培养时的水平。这表明 PHGDH 缺乏增强了巨噬细胞的脂毒性炎症反应,进而加剧了肝细胞的脂质积累。

PHGDH 抑制 PA 介导的 TAK1-NF-κB/MAPK 信号通路

为了探究 PHGDH 在 MAFLD 中的潜在调节机制,研究人员检测了 PA 处理对 TLR4 介导的炎症信号通路的影响。Western blot 分析显示,PA 刺激后,PHGDH-KO-M? BMDMs 中 TAK1、IκB 激酶(IKK)α/β、JNK 和 p38(但不包括 ERK)的激活增加,PHGDH 敲除增加了 p65 核转位和 NF-κB 靶基因(包括Ccl5ler3LtaBcl2)的表达。
由于 TAK1 是 NF-κB 和 JNK/p38 信号通路的关键上游调节因子,研究人员推测 PHGDH 可能通过调节 TAK1 来抑制巨噬细胞的炎症反应。用 TAK1 抑制剂 5Z-7-oxozeaenol(5Z-7-ox)处理后,逆转了 PHGDH 缺乏导致的 TAK1-NF-κB/MAPK 信号通路激活和炎症因子表达增加。这些结果表明,PHGDH 可以抑制 PA 介导的 TAK1-NF-κB/MAPK 信号通路,通过 TAK1 抑制巨噬细胞的炎症反应。

PHGDH 与 TAK1 相互作用

除了代谢功能外,代谢酶还可以通过介导蛋白质的翻译后修饰、作为转录因子或调节因子,或直接结合并影响相关功能蛋白来调节细胞信号,发挥非代谢功能。为了进一步探究 PHGDH 如何通过 TAK1 影响巨噬细胞介导的炎症信号通路,研究人员进行了免疫沉淀(IP)实验。结果发现,PHGDH 与 TAK1 相互作用,且这种相互作用在 PA 刺激 RAW264.7 细胞 30 分钟后受到抑制。时间进程分析和邻近连接实验表明,PA 处理后 15 - 60 分钟,PHGDH 与 TAK1 的相互作用显著降低。此外,TLR3 激动剂 poly (I:C) 也降低了 TAK1 的激活和 PHGDH 与 TAK1 的相互作用,表明 PHGDH 通过与 TAK1 相互作用调节 TAK1 活性的机制可能受到不同促炎刺激的广泛调节。
研究人员进一步探索了 PHGDH 与 TAK1 相互作用的关键结构域。PHGDH 蛋白包含两个底物结合结构域(氨基酸 9 - 111 和 112 - 285)、一个核苷酸结合结构域(氨基酸 286 - 317)和一个调节结构域(氨基酸 322 - 533),TAK1 蛋白在 N 端包含一个激酶结构域(氨基酸 43 - 284)和一个 TAB1 结合结构域(氨基酸 77 - 303),在 C 端包含一个 TAB2/TAB3 结合结构域(氨基酸 479 - 533)。IP 实验表明,HA 标记的野生型 PHGDH 和 HA-PHGDH(氨基酸 286 - 533)片段与 FLAG 标记的 TAK1 相互作用,FLAG 标记的野生型 TAK1 和 FLAG-TAK1(氨基酸 1 - 300)及(氨基酸 1 - 480)片段与 HA 标记的 PHGDH 相互作用,即 PHGDH 的氨基酸 286 - 533 结构域与 TAK1 的氨基酸 1 - 300 结构域相互作用。纯化的重组 PHGDH 和 PHGDH(氨基酸 286 - 533)可以与野生型 TAK1 相互作用,反之亦然。此外,过表达野生型 PHGDH 或 PHGDH(氨基酸 286 - 533)片段可以逆转 PA 介导的 TAK1-NF-κB/MAPK 信号通路激活和 PHGDH 缺乏导致的炎症因子表达升高。这些结果表明,PHGDH 的氨基酸 286 - 533 结构域在调节巨噬细胞的炎症反应中起着重要作用。

四聚体形式的 PHGDH 在调节巨噬细胞炎症反应中起关键作用

全长 PHGDH 在溶液中以单体、二聚体和四聚体的动态混合物形式存在。为了确定与 TAK1 结合的 PHGDH 的具体形式,研究人员利用 AlphaFold3 软件预测了两种蛋白质的三维结构,并使用 HDOCK 软件进行分子对接分析。结果显示,PHGDH 四聚体与 TAK1 的结合能为 - 233.37 kcal/mol,高于二聚体的 - 226.54 kcal/mol,且四聚体形成的氢键数量更多,相互作用残基分布更广泛,表明 PHGDH 四聚体与 TAK1 的相互作用稳定性更高。
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Western blot 和 IP 实验表明,PHGDH 抑制剂 CBR-5884 可使 PHGDH 从四聚体转变为二聚体,减弱了 TAK1 与 PHGDH 的相互作用,增加了 PA 诱导的 TAK1 激活和促炎细胞因子表达。为了进一步探究 PHGDH 四聚体是否通过 TAK1 抑制巨噬细胞炎症,研究人员构建了 TAK1-T184/187A 和 TAK1-T184/187D 突变体,其中 T184 和 T187 分别被替换为丙氨酸或天冬氨酸。RT-qPCR 结果显示,敲低 TAK1 抑制了 CBR-5884 处理导致的炎症因子表达增加,过表达野生型 TAK1 或 TAK1-T184/187D 突变体(组成型激活)可逆转这种效应,而过表达 TAK1-T184/187A 突变体(不能磷酸化或激活)则不能逆转,表明 PHGDH 四聚体通过 TAK1 抑制巨噬细胞的炎症反应。
由于 PHGDH 四聚体是丝氨酸合成的功能形式,研究人员还探究了丝氨酸对 PA 诱导的炎症的影响。结果发现,缺乏丝氨酸和甘氨酸(-SG)与 PHGDH 敲除相似,显著增加了 PA 诱导的炎症因子表达,且缺乏 SG 与 PHGDH 敲除协同增强了巨噬细胞的炎症反应,表明 PHGDH 在丝氨酸合成中的酶活性在 PA 诱导的炎症中起作用。PHGDH 的活性位点 V425 突变为蛋氨酸(M)会显著降低其酶活性,与野生型 PHGDH 不同,PHGDH(V425M)突变体不能恢复 PHGDH 敲低后 PA 刺激诱导的 TAK1 激活和促炎细胞因子表达升高。
进一步研究发现,V425 位于与 TAK1 相互作用的氨基酸 286 - 533 结构域内,突变 V425 会降低 PHGDH 四聚体的结构评分参数,增加其与 TAK1 的结合能,减弱其与 TAK1 的结合亲和力,还会减少 PHGDH 的四聚化,增加其二聚化,抑制 PHGDH-TAK1 结合,并减弱与 PHGDH 分子伴侣 DNAJA1 的相互作用。这些结果表明,PHGDH V425 至少部分通过影响 PHGDH 的寡聚化状态及其与 TAK1 的相互作用来影响 PA 介导的炎症反应。

PHGDH 通过抑制 TAB1 与 TAK1 的相互作用调节 PA 诱导的炎症

为了进一步探究 PHGDH 与 TAK1 相互作用调节巨噬细胞炎症反应的具体机制,研究人员检测了 PHGDH 对 TAK1 泛素化和自磷酸化的影响。IP 实验结果显示,PHGDH 对总 TAK1 泛素化水平和 TRAF6 介导的 TAK1 泛素化水平没有显著影响,但抑制了 TAB1 与 TAK1 的相互作用,降低了 TAK1 的磷酸化水平。
此外,过表达全长 PHGDH 或 PHGDH(氨基酸 286 - 533)片段(与 TAK1 结合的结构域),但不是 PHGDH(氨基酸 1 - 285)片段或 PHGDH(V425M)突变体,抑制了 PA 刺激后 TAB1 介导的 TAK1-NF-κB/MAPK 信号通路激活和促炎细胞因子表达。这些结果表明,PHGDH 通过抑制 TAB1 与 TAK1 的相互作用来调节 PA 诱导的巨噬细胞炎症。

抑制 TAK1 可消除髓系特异性 PHGDH 缺乏促进的 MASH 进展

为了进一步探究 TAK1 在 PHGDH 介导的 MASH 发展中的作用,研究人员对 6 - 8 周龄的野生型和 PHGDH-KO-M? 雄性小鼠进行了实验。给小鼠腹腔注射 TAK1 抑制剂 5Z-7-ox(5 mg/kg,每 3 天一次,共 16 周)或溶剂,并喂养 HFHC 饮食 16 周。Western blot 分析显示,5Z-7-ox 有效抑制了 PHGDH 缺乏诱导的 TAK1-NF-κB/MAPK 信号通路激活。
实验结果表明,5Z-7-ox 降低了 PHGDH 缺乏导致的肝脏重量和肝脏重量与体重比值的增加,缓解了胰岛素抵抗,减轻了 HFHC 饮食喂养的 PHGDH-KO-M? 小鼠的脂质积累、炎症、纤维化和肝脏损伤。这些结果进一步证实了 PHGDH 通过抑制 TAK1 减轻 MASH 的进展。

AAV 介导的肝脏巨噬细胞 PHGDH 过表达减轻 HFHC 饮食诱导的 MASH 进展

最后,研究人员研究了肝脏巨噬细胞 PHGDH 在 MASH 中的治疗效果。利用重组 AAV8 递送系统在小鼠肝脏巨噬细胞中过表达Phgdh,将携带小鼠Phgdh的 AAV8 载体(AAV-Phgdh)或空载体(AAV-EGFP)通过尾静脉注射到喂养 HFHC 饮食 8 周的小鼠体内,然后继续喂养 HFHC 饮食 8 周。免疫荧光染色和 Western blot 结果证实了 AAV-Phgdh注射小鼠的肝脏巨噬细胞中 PHGDH 的过表达,且 EGFP 与其他肝细胞标记物(如肝窦内皮细胞标记物 SE-1、星状细胞标记物 α-SMA 和肝细胞标记物 AFP)没有共定位,表明 AAV8 病毒有效地靶向肝脏巨噬细胞。
与 AAV-EGFP 注射小鼠相比,AAV-Phgdh注射小鼠在 HFHC 饮食喂养 16 周后,肝脏重量和肝脏重量与体重比值显著降低,体重仅有轻微变化,同时胰岛素抵抗、脂质积累、炎症、纤维化和肝脏损伤也明显减轻。这些结果表明,AAV 介导的肝脏巨噬细胞 PHGDH 过表达可以减轻 HFHC 饮食诱导的 MASH 进展。

研究讨论与展望

巨噬细胞作为主要的炎症效应细胞,在 MAFLD 的进展中起着至关重要的作用。肝脏 PHGDH 已被证明在调节脂质代谢和 MAFLD 进展中具有重要作用,但巨噬细胞 PHGDH 在 MAFLD 中的作用尚不清楚。本研究表明,巨噬细胞 PHGDH 可以通过调节脂毒性诱导的炎症反应来减轻 MAFLD 的进展。具体而言,遗传抑制 PHGDH 会促进巨噬细胞中 PA 诱导的脂<毒性炎症反应,加剧饮食诱导的 mafl 和 mash,而过表达 phgdh 则可缓解 mash 的进展,这为 mash>
近期研究表明,PHGDH 对巨噬细胞介导的炎症反应的调节作用存在争议。一些研究发现,PHGDH 介导的丝氨酸合成通过 NAD?依赖的蛋白质乙酰化、促进谷胱甘肽合成或 S - 腺苷甲硫氨酸介导的组蛋白甲基化来维持 LPS 诱导的巨噬细胞中 IL-1β 的产生;而另一些研究则表明,PHGDH 缺乏会促进 IFN-γ 或 LPS 激活的巨噬细胞中促炎细胞因子 IL-1β 的表达。这种差异可能归因于不同的炎症刺激和 PHGDH 的非代谢功能。
本研究的机制表明,四聚体形式的 PHGDH 通过非代谢功能破坏 TAK1 与衔接蛋白 TAB1 的结合,从而降低 TAK1 的活性,抑制 PA 诱导的巨噬细胞炎症反应和 MAFLD 进展。这揭示了 PHGDH 作为 TAK1 的结合剂和调节剂的新功能,为 MAFLD 的临床治疗提供了新的思路。
然而,本研究也存在一定的局限性。研究主要集中在关键丝氨酸合成酶 PHGDH 在 MAFLD 中的非代谢调节功能,未来还需要进一步研究 PHGDH 在巨噬细胞中的代谢酶作用,以更全面地阐明丝氨酸代谢在 MAFLD 发展中的作用。此外,研究仅对 PHGDH 基因敲除和对照小鼠在 HFD 下进行了表型分析,未探索腺相关病毒介导的 PHGDH 过表达在减轻 HFD 诱导的 MAFL 方面的治疗潜力。
总体而言,本研究为理解巨噬细胞 PHGDH 在 MAFLD 中的作用提供了重要的见解,为开发新的 MAFLD 治疗策略奠定了基础。未来的研究可以进一步深入探究 PHGDH 的代谢和非代谢功能,以及其在不同炎症环境下的作用机制,有望为 MAFLD 的治疗带来新的突破。

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