综述：癌症相关认知障碍风险预测模型的研究进展

本文综述了癌症相关认知障碍（CRCI）风险预测模型进展，探讨其局限与未来方向。

　　### 癌症相关认知障碍风险预测模型的研究进展
在全球范围内，癌症已然成为严峻的公共卫生挑战，是导致死亡率上升的主要原因之一。据国际癌症研究机构（IARC）2024 年发布的《全球癌症统计数据》，2022 年全球新增癌症病例达 2000 万，癌症相关死亡人数 970 万。在中国，2020 年癌症相关死亡人数超 200 万，较 2005 年增长 21.6% 。肺癌、乳腺癌和结直肠癌等最为常见。尽管早期筛查、先进治疗手段和医疗支出的增加使癌症患者的生存时间得以延长，五年相对生存率从 30.9% 提升至 40.5% ，但长期健康问题，如癌症相关认知障碍（Cancer-related cognitive impairment，CRCI），受到了更多关注。

CRCI 是癌症患者接受治疗后常见且复杂的并发症，尤其是接受化疗、放疗或靶向治疗的患者。其主要表现为认知功能下降，包括记忆力减退、注意力不集中和执行功能缺陷等。研究表明，在非中枢神经系统癌症患者中，治疗期间和治疗后 CRCI 的发生率可高达 70%，约 25% 的幸存者在完成治疗后 20 年仍可能受其困扰 。CRCI 不仅严重影响患者的日常生活和工作能力，还会对其心理状态、社会功能和整体生活质量造成负面影响。由于 CRCI 的症状可能持续数月甚至数年，因此早期识别和有效风险预测具有重要的临床意义。

近年来，鉴于 CRCI 对癌症幸存者长期健康的影响，确定其风险因素和开发风险预测模型成为研究热点。本综述旨在总结 CRCI 风险因素及相关风险预测模型的研究进展，分析模型开发的方法、预测性能，以及在临床实践中的潜在应用和局限性，为 CRCI 的早期检测和干预提供参考，为优化预测模型和制定个性化治疗策略奠定基础。

预测因素

CRCI 的发病机制复杂，涉及多种因素。癌症相关认知障碍多因素模型（Multifactorial model of cancer-related cognitive impairment，MMCRCI）为全面理解癌症患者认知功能障碍的起源提供了系统框架。该模型认为，认知障碍并非由单一因素引起，而是社会、个体、治疗相关和症状等多种因素相互作用的结果。下面从健康的社会决定因素、患者特定因素、治疗相关因素和共病症状四个主要维度来探讨 CRCI。

1. 健康的社会决定因素：健康的社会决定因素涵盖影响个体健康的外部环境和社会条件，这些因素对癌症患者的认知功能有显著影响。研究表明，低收入家庭的癌症患者认知障碍风险更高，经济压力会加重心理负担，进而影响认知过程。受教育程度较高的个体往往具有更强的认知储备，能更好地抵御认知功能下降；相反，受教育程度较低者对认知障碍的抵抗力较弱。长期处于高压力职业或生活环境中，也会增加认知能力下降的易感性。癌症诊断和治疗引发的应激反应会放大原有的生活压力，进一步加重认知症状。此外，社会支持和人际关系在缓解癌症患者心理压力方面至关重要，缺乏社会支持的患者认知能力下降的风险更大。
2. 患者特定因素：患者的个体特征在 CRCI 的发生发展中也起着关键作用。生理和心理特征的差异使部分患者更容易出现认知功能障碍。例如，老年患者由于年龄相关的大脑退化和对化疗等治疗的耐受性降低，在癌症治疗后认知功能下降更快。研究还发现，女性患者在治疗后可能更容易出现认知能力下降，这可能与神经生物学对应激的反应差异有关。焦虑和抑郁倾向等人格特质与认知障碍风险增加直接相关。此外，患者的整体身体状况会影响认知结果，功能状态较差的患者在面对治疗带来的生理和心理挑战时，更容易出现认知缺陷。
3. 治疗相关因素：癌症患者的认知功能直接受治疗方式的影响，尤其是化疗和放疗等传统疗法。化疗期间血红蛋白水平降低与认知能力下降密切相关，低血红蛋白会导致大脑供氧不足，对认知能力产生负面影响。白细胞计数异常也会影响神经认知功能，特别是在免疫系统受损时，会增加认知问题的发生几率。化疗药物的类型、剂量和使用时长对认知功能的影响各不相同，如环磷酰胺和甲氨蝶呤等药物被认为诱发认知障碍的风险较高。化疗期间用于控制恶心的药物，尤其是某些镇静剂，也可能导致认知方面的副作用。
4. 共病症状：癌症患者在治疗过程中常出现一系列症状，这些症状会加剧或间接导致认知能力下降。焦虑与认知障碍密切相关，焦虑程度越高，注意力和记忆力往往越差。抑郁症作为常见的情绪障碍，与 CRCI 显著相关，不仅直接损害认知功能，还会加重癌症治疗的副作用。睡眠质量差在癌症患者中较为普遍，睡眠障碍会阻碍大脑的正常恢复过程，导致认知能力下降。疼痛会分散患者的注意力，长期使用镇痛药控制疼痛也会进一步损害认知功能 。

预测模型

为系统研究癌症患者认知障碍风险预测模型相关文献，研究者采用特定搜索策略，在国立医学图书馆数据库（PubMed）、考克兰图书馆（Cochrane Library）、EMBASE 和 Web of Science 中进行检索。检索结合医学主题词（MeSH）和自由文本关键词，并通过手动检索和参考文献追踪进行补充。检索范围涵盖数据库建立至 2024 年 8 月发表的文献，仅纳入英文研究。

1. 纳入标准：研究类型为队列研究、病例对照研究和横断面研究；研究对象为确诊癌症相关认知障碍（CRCI）的患者；研究内容聚焦于开发或验证 CRCI 风险预测模型，对建模过程和统计方法有详细描述，对于重复发表的文献，纳入最新或样本量最大的研究。
2. 排除标准：未提供认知障碍诊断标准的研究；仅分析风险因素但未开发风险预测模型的研究；会议摘要、学术论文或其他未发表文献；综述文章、评论或新闻报道；无法获取全文或摘要信息不完整的研究；中文和英文以外语言发表的研究。
3. 数据提取：由两名独立研究人员筛选文献并提取数据，包括研究人员、年份、样本量、模型验证方法、预测因素、建模方法和曲线下面积（AUC）统计量等信息。提取后进行交叉核对，如有分歧，通过讨论或咨询第三方解决。

统计模型

逻辑回归模型作为传统的统计预测方法，在 CRCI 风险预测中具有一定优势。它简单易懂，通过计算优势比可清晰解释各种风险因素对 CRCI 的影响，适用于二分类问题（如认知障碍的有无），即使在样本量较小的情况下也能提供稳定的预测结果。然而，该方法也存在局限性。它假设自变量与结果之间呈线性关系，在处理非线性或复杂的交互作用时效果不佳；对多重共线性和异常值敏感，可能导致模型不稳定；当模型包含大量无关变量时，预测性能会下降。因此，在复杂数据集的 CRCI 风险预测中，可能需要结合其他方法来提高预测准确性。

1. 具体研究实例：Zhou 等人基于症状科学模型采用横断面设计，对 515 名乳腺癌患者进行研究，运用多元逻辑回归开发了预测 CRCI 风险的模型，并通过自举重采样法（1000 次迭代）进行内部验证。研究发现患者的居住地区、教育水平、化疗方案、获益发现、创伤后成长、焦虑、对癌症进展的恐惧和空腹血糖水平等是重要预测因素。最终的列线图 AUC 为 0.955（95% CI 0.939 - 0.971），显示出良好的区分能力和校准度。但该研究的横断面性质限制了因果推断，且缺乏外部验证，影响了模型的广泛适用性。
   Wang 团队对 687 名老年胃癌患者进行回顾性分析，旨在预测术后认知功能障碍（POCD）。他们运用多元逻辑回归构建模型，并通过 Hosmer - Lemeshow 检验和受试者工作特征（ROC）曲线分析进行模型性能验证。术前美国麻醉医师协会（ASA）分级、患者年龄、手术时长、术前患者主观整体评估（PG - SGA）评分、血红蛋白水平、术中使用右美托咪定和麻醉深度等是重要预测因素。模型 AUC 为 0.820（95% CI 0.742 - 0.899），具有良好的区分能力和校准度，能早期识别高风险个体，但样本量相对较小且缺乏外部验证，限制了模型的推广 。
   Genan 等人对 1568 名接受临终关怀的癌症患者进行前瞻性纵向研究，运用多元逻辑回归创建预测模型，采用多重填补技术处理缺失数据。研究发现卡氏功能状态评分（Karnofsky performance status，KPS）≤70% 是认知障碍的独立预测因素（OR = 1.6，95% CI 1.0 - 2.5），乳腺癌患者认知障碍风险较低（OR = 0.4，95% CI 0.2 - 0.7）。随访期间 24% 的患者出现认知障碍，11.6% 的患者症状有所改善。该模型能早期识别高风险患者，但随访期间失访率较高，且药物使用情况记录不够详细。
   Liu 团队在一项多中心横断面研究中，对 741 名乳腺癌患者进行评估，先运用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归筛选重要变量，再构建逻辑回归模型。教育水平、体育活动频率、化疗周期数和疲劳程度等是关键因素。通过五折交叉验证，模型 AUC 达到 0.882，具有较强的区分能力，能快速利用临床数据评估 CRCI 风险，但同样存在横断面研究的局限性，缺乏外部数据集验证。
   Amir 团队对 190 名颅内脑膜瘤患者进行多中心横断面分析，关注患者长期疾病负担，特别是健康相关生活质量（HRQoL）和神经认知功能预测因素。运用多元逻辑回归开发预测模型，用 C 统计量评估性能。年龄、教育水平、并发症、再次手术、放疗、肿瘤大小和诊断时间等是重要预测因素。HRQoL 模型 AUC 为 0.72（95% CI 0.63 - 0.80），神经认知功能模型 AUC 为 0.78（95% CI 0.70 - 0.85），具有中等至良好的区分能力，能识别高风险患者，但仅进行了内部验证，缺乏外部验证。
   Sayo 团队对 145 名接受初始化疗的老年血液系统恶性肿瘤患者进行纵向观察研究，运用多元逻辑回归确定认知障碍的临床指标，通过 ROC 曲线分析评估模型性能。受教育程度低、工具性日常生活活动能力（IADL）下降和主观感觉记忆力困难等是预测因素。模型 AUC 为 0.81，能较好地识别高风险患者，但样本量较小，随访期较短，难以评估化疗对认知功能的长期影响。
2. 逻辑回归模型的局限性：基于逻辑回归开发 CRCI 预测模型的研究存在诸多局限性。样本量不足易导致过拟合，使模型在训练数据上表现良好，但对新数据的泛化能力较差，这在 CRCI 研究中较为常见，限制了模型对更广泛癌症患者群体的适用性。CRCI 研究常面临数据缺失问题，但缺乏有效处理方法，简单删除或填充缺失数据可能引入偏差，影响模型准确性，应采用如多重填补等更先进的技术。许多研究将连续变量转换为二分类变量，虽便于模型解释，但会丢失原始数据中的丰富信息，削弱模型预测 CRCI 风险的能力。此外，许多 CRCI 预测模型在性能评估中未使用校准曲线，AUC 等指标虽能评估模型区分能力，但校准曲线更能评估预测概率与实际结果的匹配程度，更全面地验证模型准确性。最后，缺乏外部验证是 CRCI 预测模型研究的主要缺陷，内部验证方法（如交叉验证或自举重采样）虽能初步评估模型，但未经不同人群或外部数据集验证，模型的泛化性和适用性受限，阻碍了其在临床中的广泛应用 。

机器学习模型

机器学习（Machine learning，ML）在 CRCI 风险预测研究中日益重要，因其能处理高维数据、复杂变量关系和非线性模式识别。与依赖预定义变量关系假设的传统统计模型不同，机器学习采用数据驱动方法，可从复杂的临床、基因组和影像数据中自动学习特征和模式，提高预测准确性和稳健性。

1. 具体研究实例：Zhu 等人对 494 名晚期癌症患者进行横断面分析，对比不同预测模型的有效性。通过单因素分析筛选出重要临床指标后，分别运用人工神经网络（Artificial neural network，ANN）模型（多层感知器）和逻辑回归模型进行多因素分析，用 ROC 曲线下面积（AUC）评估模型预测能力。研究发现癌症病程、焦虑和年龄等是关键风险因素，ANN 模型的准确性、敏感性更优，AUC 达到 0.910，优于逻辑回归模型，为晚期癌症患者认知障碍预测提供了更有力的支持，但研究存在单区域范围、样本多样性有限和横断面设计等局限性，影响因果推断 。
   Xu 等人对 108 名接受结直肠癌造口手术的患者进行回顾性队列研究，运用随机森林算法进行特征选择，采用支持向量机递归特征消除（SVM - RFE）方法构建预测模型。年龄、运动强度、体重指数（BMI）、合并症和癌症相关贫血（CRA）等是关键决定因素。SVM - RFE 模型 AUC 达到 0.909，预测能力较强，能准确识别与 CRCI 相关的影响因素，但样本量相对较小且缺乏外部数据集验证，影响其广泛适用性。
   Noha 等人对 277 名接受血液或骨髓移植（BMT）的血液系统恶性肿瘤患者进行前瞻性纵向研究，运用弹性网络（Elastic - Net）回归方法，整合遗传、临床和人口统计学因素开发预测模型，在独立队列中进行验证。年龄、性别、全身照射（TBI）、基线认知储备以及与 DNA 修复和血脑屏障相关的基因等是重要预测因素。整合遗传数据的模型在发现队列中 AUC 为 0.89（95% CI 0.85 - 0.93），在验证队列中 AUC 为 0.71（95% CI 0.66 - 0.76），优于仅基于临床和人口统计学信息的模型。但该模型依赖遗传因素，且不同队列认知评估方法存在差异，影响模型的泛化性 。
2. 机器学习模型的局限性：尽管机器学习方法在 CRCI 预测模型中展现出巨大潜力，但仍存在一些局限性。机器学习模型通常需要大量数据集来确保稳定性和准确性，但在临床环境中，尤其是针对 CRCI 这类特定情况，获取足够大的样本量往往具有挑战性。样本量不足不仅会限制模型的训练效果，还会增加过拟合风险，导致模型在新数据上表现不佳。机器学习模型的可解释性问题是当前研究的重大挑战。与逻辑回归模型不同，深度学习和随机森林等机器学习模型虽预测性能出色，但常被视为 “黑箱” 模型，难以清晰解释每个变量对 CRCI 的具体影响。在临床实践中，医生和患者通常需要了解模型的原理才能信任和接受预测结果。

统计模型和机器学习模型的比较

传统统计模型（如逻辑回归）因简单易懂、可解释性强，在 CRCI 风险预测中应用广泛。逻辑回归通过优势比清晰解释单个风险因素的影响，便于临床医生理解和应用。例如，Zhou 等人的 CRCI 预测逻辑回归模型 AUC 高达 0.955 ，在保持可解释性的同时展现出强大的判别能力。然而，统计模型存在局限性，如假设变量与结果呈线性关系，可能简化 CRCI 中复杂的因素相互作用；在处理高维数据或非线性相互作用时性能下降，且对多重共线性、异常值和缺失数据敏感，可能导致结果偏差 。
相比之下，ML 模型在处理具有复杂非线性关系的大型高维数据集方面表现出色。人工神经网络（ANNs）、随机森林和支持向量机（SVMs）等技术在 CRCI 研究中展现出更高的预测准确性。如 Zhu 等人的研究中，ANN 模型 AUC 达到 0.910，优于逻辑回归模型的 0.782 。这些模型能自动从数据中学习模式，具有更高的灵活性和适应性。但 ML 模型的 “黑箱” 性质掩盖了单个变量的贡献，降低了可解释性，这可能阻碍其在临床中的应用，因为在临床中理解模型原理对获得医生和患者的信任至关重要。此外，ML 模型通常需要大量数据集来避免过拟合并确保泛化性，而这在 CRCI 研究中因样本量相对较小而难以实现 。
对于 CRCI 风险预测，当目标是识别和量化认知障碍的个体风险因素，或数据集有限、需要简单可解释模型时，统计模型更具优势；而在处理整合临床、遗传和心理社会变量的复杂多因素数据集时，ML 模型更具优势，其预测能力更强，尤其在识别预测因素间微妙的相互作用方面，但需要谨慎考虑数据可用性、预处理和模型验证，以确保可靠性。

数据收集和人群代表性偏差

许多 CRCI 预测研究依赖的数据集多样性有限，常聚焦于特定癌症类型（如乳腺癌）或特定人群。例如，老年患者或接受特定治疗的患者在研究中往往占比较高，而年轻患者或接受非化疗治疗的患者则代表性不足。这种数据多样性的缺乏引入了选择偏差，限制了模型在更广泛患者群体中的适用性。此外，研究常排除数据缺失或失访的患者，导致损耗偏差，可能高估模型准确性，降低其在现实世界中的实用性 。

预测模型中的偏差风险

根据 PROBAST 评估结果，纳入的 9 项研究均存在较高的偏差风险，大部分偏差集中在分析领域。主要问题包括：部分研究样本量过小，每个变量的事件数少于 20 个，影响建模效力；部分研究根据临界值将连续变量转换为两个或更多类别；多项研究未报告如何处理缺失数据<>1。

测量和报告偏差

CRCI 的评估采用多种认知测试和自我报告测量方法，但不同研究之间这些方法并不总是标准化的。认知评估工具的差异会引入测量偏差，影响数据集的可比性和预测模型的稳健性。此外，依赖患者自我报告的症状等主观测量方式，可能会导致报告偏差，因为焦虑或抑郁等心理因素会对报告结果产生不成比例的影响2。

建模和方法学偏差

CRCI 研究在建模方法上存在一些局限性，这些局限性会导致偏差。比如，由于数据集较小、统计效力不足，可能会出现过拟合现象（例如在逻辑回归中，每个变量的事件数少于 10 个）；处理缺失数据时，采用简单方法而非像多重插补这样的稳健技术；以及依赖单变量分析进行变量选择，这种方式可能会忽略关键的相互作用，在验证过程中人为地夸大模型性能3。

模型验证中的偏差

内部验证方法，如交叉验证或自助重采样，虽然常用，但不足以确保模型的泛化性。许多 CRCI 研究缺乏使用独立数据集进行的外部验证，而这对于评估模型在不同人群中的性能至关重要。没有外部验证，模型容易出现验证偏差，从而夸大其表面的准确性和临床实用性4。

结论和总结

尽管在开发 CRCI 预测模型方面取得了一定进展，但由于一些障碍，其临床应用仍然有限。缺乏标准化以及在不同数据集上的外部验证，削弱了人们对模型稳健性和泛化性的信心。对于像人工神经网络（ANNs）和支持向量机（SVMs）这样的先进机器学习模型，由于其 “黑箱” 性质，可解释性方面的挑战阻碍了它们在临床环境中的信任度和可用性。此外，这些模型与临床工作流程（如电子健康记录兼容工具）的集成有限，限制了其实时应用。目前还没有模型得到广泛使用，但像 Zhou 等人的列线图这样有前景的例子，在进一步验证后可能会展现出潜力5。

预测模型的改进需求

许多 CRCI 预测模型存在的一个关键问题是样本量有限，这增加了过拟合的风险，并降低了模型对更广泛患者群体的泛化能力。大多数研究采用了交叉验证等内部验证技术，但很少有研究在不同人群中进行外部验证，这限制了模型的临床适用性。此外，数据缺失仍然是一个常见问题，许多研究要么没有正确处理，要么依赖简单的插补方法，这可能会引入偏差。采用更先进的技术，如多重插补和更有效地处理连续变量，可能会提高模型性能6。

另外，模型校准常常被忽视，尽管它对于确保预测概率与实际结果良好匹配至关重要。虽然许多模型通过 AUC 分数显示出较高的判别能力，但校准指标能在临床环境中更细致地理解模型的准确性。没有校准，预测模型可能会提供误导性的风险概率，降低其在实践中的实用性7。

预测因素分析

已确定的 CRCI 预测因素是多方面的，涵盖了人口统计学、临床、遗传和心理社会等维度。年龄、教育背景、合并症以及特定的癌症治疗（如化疗和放疗）一直是关键的风险因素。最近的研究纳入了遗传信息，如 DNA 修复基因和血脑屏障功能的变异，这些已被证明能显著提高模型性能。然而，将遗传数据整合到预测模型中存在挑战，因为基因组检测成本高且复杂，在常规临床实践中不太容易实现8。

此外，心理社会因素，如焦虑、抑郁和社会支持，在 CRCI 的发展中起着关键作用，但在预测模型中往往没有得到充分体现。一种更全面的方法，包括生物和心理社会因素，对于提高 CRCI 预测的准确性以及根据个体患者需求制定干预措施至关重要9。

临床意义

从临床角度来看，开发稳健的 CRCI 预测模型有可能显著改善患者的预后。早期识别高风险个体，能够及时进行干预，如认知训练、生活方式调整和心理支持，这可以减轻认知障碍对癌症幸存者的影响。而且，随着癌症治疗不断延长患者的生存时间，解决长期的认知副作用已成为癌症生存护理中越来越重要的一个方面10。

尽管已经取得了一些进展，但迫切需要进一步研究来完善这些模型，并确保它们适用于不同的癌症类型和患者群体。这包括进行更大规模的多中心研究来验证模型性能，更多地整合遗传和心理社会变量，以及采用先进的数据处理技术。最终，提高 CRCI 模型的预测准确性和泛化性，将增强临床医生为癌症患者提供个性化、主动护理的能力，减轻与癌症治疗相关的认知负担11。

未来方向

未来的研究应优先关注以下几个方面：

1. 外部验证：使用更大、更多样化的数据集对现有模型进行验证，对于提高 CRCI 预测模型在不同人群中的泛化性至关重要。
2. 先进技术的整合：将机器学习和人工智能（AI）技术与更大的基因组数据集相结合，可以进一步提高模型的准确性，并发现新的预测生物标志物。
3. 整体方法：未来的模型应纳入更广泛的预测因素，整合遗传、生物和心理社会因素，以更全面地评估 CRCI 风险。
4. 临床实施：开发易于集成到临床工作流程中的用户友好型工具和平台，对于将研究成果转化为实际干预措施至关重要。

将电子健康记录（EHRs）整合到癌症相关认知障碍（CRCI）研究中，为推进预测模型的发展带来了变革性的机遇。EHRs 提供了大量真实世界的临床数据，包括人口统计学信息、治疗历史、实验室结果、影像数据和长期结果。通过利用这些广泛的数据集，研究人员可以提高 CRCI 预测模型的统计效力和泛化性，克服样本量小和人群同质性等局限性。EHR 数据集的多样性使模型能够适用于不同的人口群体和临床环境，解决了当前 CRCI 预测研究中最紧迫的挑战之一12。

除了扩大人群代表性，EHRs 还有助于发现新的预测因素。除了传统的临床变量，EHRs 还可以纳入关于合并症、药物使用和心理社会影响（如心理健康状况）的纵向数据。借助先进的分析和机器学习技术，这些数据集可以揭示复杂的相互作用和非线性关系，有可能识别出以前未被认识到的 CRCI 新因素。此外，EHR 数据的纵向性质支持对预测模型进行长期验证，确保其在现实世界场景中的可靠性和持久性13。

EHRs 还有望实时集成到临床工作流程中。嵌入 EHR 系统的预测模型可以在患者就诊时为临床医生提供即时的 CRCI 风险评估，从而能够及时识别高风险个体并促进早期干预。这种无缝集成符合个性化医疗的目标，是改善患者预后的关键一步。此外，通过汇总多个机构的数据，基于 EHR 的研究可以减少选择偏差，提高模型的适用性，并确保研究结果反映不同的患者群体。先进的 EHR 系统还可以通过集成工具来解决常见的挑战，如数据缺失问题，提高数据集的完整性和准确性14。

尽管有这些有前景的机会，但在利用 EHRs 进行 CRCI 研究时仍然存在挑战。不同机构之间数据输入实践和编码的差异可能会限制数据集的可比性，这凸显了像快速医疗互操作性资源（FHIR）这样的标准化数据收集框架的必要性。伦理考虑，特别是关于患者隐私和数据安全的问题，也需要仔细关注，以确保符合数据治理法规。最后，处理大型 EHR 数据集的计算需求需要在机器学习基础设施方面进行大量投资，并需要医疗保健提供者和数据科学家之间进行跨学科合作15。

总之，虽然目前的 CRCI 预测模型显示出一定的前景，但仍有待完善。通过进一步的改进，这些模型有可能改变 CRCI 的管理方式，提供个性化、数据驱动的方法，从而显著改善患者护理和生活质量。