揭秘 ZnT6：调控心肌细胞线粒体动态与命运的关键因子

研究人员探究 ZnT6 过表达对 H9c2 心肌细胞影响，发现其破坏 Zn2?稳态致细胞凋亡。

　　细胞溶质中游离锌离子（Zn²?）水平（[Zn²?]_Cyt）在生理和病理条件下都受到锌离子转运体（Zn²? transporters）的严格调控。在细胞层面，游离锌离子水平失调与代谢和心血管疾病相关，主要是通过其与各种锌离子转运体的关联。然而，锌转运体 6（ZnT6）在心肌细胞中的作用和定位尚不清楚。此前研究表明，在胰岛素抵抗的心肌细胞中 ZnT6 表达显著增加，这表明 ZnT6 失调与心肌细胞功能障碍之间可能存在联系。因此，研究人员在此研究了 ZnT6 过表达（ZnT6-OE）对 H9c2 心肌细胞中细胞锌离子分布、线粒体动态以及自噬诱导的细胞凋亡的影响。通过共聚焦成像、生化分析和电子显微镜技术，研究人员证实了 ZnT6 在线粒体的定位及其在 H9c2 细胞中的作用。研究结果显示，ZnT6 过表达导致线粒体游离锌离子水平（[Zn²?]_Mit）显著升高，同时 [Zn²?]_Cyt显著降低，这似乎与线粒体数量增加和线粒体分裂过程有关。具体而言，ZnT6-OE 细胞表现出动力相关蛋白 1（DRP1）向线粒体的转位增加，这表明线粒体分裂活动过度。研究人员还发现 ZnT6-OE 细胞存在严重的线粒体功能障碍，如线粒体膜电位去极化、过量活性氧（ROS）生成、ATP 水平降低以及自噬体积累。此外，这些损伤伴随着细胞凋亡标记物的升高，表明存在自噬诱导的细胞凋亡。研究结果突出了 ZnT6 是心肌细胞线粒体动态和功能的关键调节因子，其过表达会破坏锌离子稳态，引发 DRP1 介导的过度线粒体分裂，进而导致线粒体功能障碍、氧化应激和细胞凋亡，这表明 ZnT6 失调对代谢紊乱中心肌细胞的病理生理过程有重要影响。