综述：阿尔茨海默病中小胶质细胞会代谢果糖吗？

这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD），探讨小胶质细胞代谢果糖与 AD 的关联及潜在治疗靶点。

　　

阿尔茨海默病现状与小胶质细胞的作用

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种与年龄相关的复杂神经退行性疾病，其特征包括蛋白质聚集（如淀粉样 β 蛋白（amyloid beta，Aβ）、tau 蛋白）、脂滴（lipid droplet，LD）积累、神经炎症和神经退行性变 。据估计，2024 年美国 65 岁及以上人群中约有 690 万人患有 AD 及相关痴呆症。虽然目前 FDA 批准的疗法能在一定程度上延缓疾病进展，但这些疗法仅针对疾病的某一方面（如 Aβ），存在严重副作用，且对晚期患者或携带主要 AD 风险基因载脂蛋白 E4（apolipoprotein E4，APOE4）的个体效果不佳，因此急需寻找更有效的替代疗法。

小胶质细胞作为大脑中的常驻巨噬细胞，在 AD 的神经病理过程中发挥着关键作用，参与 Aβ 吞噬、tau 蛋白扩散、炎症调节和脂质稳态维持等多个环节 。鉴于此，以小胶质细胞为靶点开发新的治疗策略，有望对 AD 产生更广泛的治疗效果。近年来，“免疫代谢” 概念受到关注，即代谢变化可影响免疫反应。小胶质细胞在应对微环境变化时，常发生免疫代谢转变，这种转变与 AD 的发展密切相关。

小胶质细胞在 AD 中的代谢异质性

自 Rio Hortega 首次发现小胶质细胞以来，人们对其在病理状态下的激活有了初步认识，早期形成了 “激活” 与 “静止” 的范式 。然而，RNA 测序（RNAseq）和单细胞 RNA 测序（scRNAseq）技术的发展揭示了小胶质细胞表型的代谢复杂性，使传统的二元框架受到质疑。

研究发现，与衰老和 AD 相关的小胶质细胞存在独特亚群，如疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia，DAM）和脂滴相关小胶质细胞（lipid droplet associated microglia，LDAM） 。DAM 优先吞噬 Aβ，其特征是表达与脂质和脂蛋白代谢相关的基因，如脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，Lpl）、ApoE、分泌型磷蛋白 / 骨桥蛋白（secreted phosphoprotein/osteopontin，Spp1）和髓细胞触发受体 2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，Trem2） 。这表明小胶质细胞在处理脂质方面的能力增强，以满足 Aβ 积累和 AD 病理过程中增加的生物能量需求。此外，研究还发现特定小胶质细胞亚群在 Aβ 刺激下会上调缺氧诱导因子 1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α）、ApoE 和 Lpl 的表达，进一步支持了小胶质细胞在 AD 进展中发生代谢重编程的观点。

小胶质细胞的代谢重编程

小胶质细胞通过改变底物利用来满足其在大脑中执行免疫功能时增加的生物能量需求 。在正常情况下，由于葡萄糖是大脑中最易获得的底物，小胶质细胞主要利用氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）和糖酵解来产生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP） 。

葡萄糖进入细胞需要葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）的参与，小胶质细胞中的主要葡萄糖转运蛋白是 GLUT1，在炎症刺激下其表达会进一步升高 。葡萄糖进入细胞后，在细胞质中通过糖酵解转化为丙酮酸，糖酵解过程迅速产生能量，但每分子葡萄糖产生的 ATP 较少，相对效率较低 。在正常氧条件下，丙酮酸进入线粒体，经丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）转化为乙酰辅酶 A，进入三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环。TCA 循环中发生一系列反应，产生的 NADH 和 FADH₂为线粒体电子传递链（electron transport chain，ETC）提供电子，最终由 ATP 合酶（ETC 复合物 V）产生大量 ATP 。而在缺氧条件下，线粒体 OXPHOS 受损，ATP 主要依赖糖酵解产生，丙酮酸会转化为乳酸 。此外，乳酸也可在一定条件下转化回丙酮酸，参与 TCA 循环，维持能量供应。在低葡萄糖条件下，小胶质细胞还可利用谷氨酰胺驱动 OXPHOS 和 ATP 产生。

小胶质细胞的代谢重编程类似于 Warburg 效应，即从 OXPHOS 向糖酵解转变 。这种转变可由疾病相关炎症、代谢相关基因变异（如 ApoE4）或刺激物（如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、Aβ）触发 。然而，近期研究表明，小胶质细胞在衰老和疾病中的代谢状态并非简单的二元对立，存在免疫耐受状态的小胶质细胞，其糖酵解和 OXPHOS 功能均受损 。这种免疫耐受状态的小胶质细胞在 AD 进展中可能发挥重要作用，提示小胶质细胞代谢重编程在 AD 中的机制更为复杂，需要进一步研究确定其关键调节因子，为治疗提供靶点。

果糖代谢相关机制

果糖转运

果糖是一种可内源性产生或经转运进入细胞的单糖 。在体内，膳食果糖主要在肝脏和小肠代谢，其跨膜运输主要由特定的 GLUT 完成，GLUT5 是主要的果糖特异性转运蛋白，由溶质载体家族 2 成员 5（solute carrier family 2 member 5，SLC2A5）编码 。研究发现，GLUT5 在大脑中的微胶质细胞中特异性表达，且其在微胶质细胞中的表达水平较高，甚至可作为微胶质细胞的可靠标记 。

尽管 GLUT5 在微胶质细胞中表达，但在基线状态下，与葡萄糖相比，果糖进入大脑的量极少 。研究表明，外周注射的果糖仅有少量能进入中枢神经系统（central nervous system，CNS） 。不过，在炎症刺激或代谢需求改变时，大脑对果糖的摄取可能会增加 。此外，由于 GLUT 转运蛋白的浓度依赖性，GLUT5 可能不仅能将果糖转运进入微胶质细胞，还可能将其泵出细胞 。这使得大脑中的果糖来源存在多种可能性，推测其可能主要由内源性产生。

内源性果糖生成

内源性果糖由葡萄糖通过多元醇途径生成 。该途径的第一步是在 NADPH 依赖的醛糖还原酶（aldose reductase，AR）作用下，将葡萄糖转化为山梨醇，随后山梨醇在山梨醇脱氢酶（sorbitol dehydrogenase，SDH）的作用下转化为果糖 。

AR 通常被认为是一种限速酶，其表达主要位于肾脏的髓质和乳头区域，在维持肾脏渗透压和尿液浓缩方面发挥重要作用 。然而，在一些病理因素（如缺氧、高血糖，这些也是 AD 的常见风险因素）的诱导下，AR 在肾脏外的组织（包括大脑）中表达上调 。研究表明，AR 在大脑中的表达与 Aβ 诱导的微胶质细胞激活有关 。此外，通过对人类大脑的研究发现，大脑中可检测到山梨醇水平，且大脑内果糖水平在葡萄糖升高后升高，早于血浆果糖水平，这表明大脑中存在内源性果糖生成，且多元醇途径在 CNS 中被激活 。同时，在 AD 患者的尸检大脑样本中发现，多元醇途径代谢物显著增加，这进一步支持了内源性果糖生成在 AD 进展中的作用，提示抑制内源性果糖生成可能是延缓 AD 进展的一种潜在治疗策略。

果糖代谢过程

果糖进入细胞后，以不依赖胰岛素的方式进行分解代谢，即果糖酵解（fructolysis） 。该过程由酮己糖激酶（ketohexokinase，KHK，又称果糖激酶）启动，KHK 将果糖磷酸化为果糖 - 1 - 磷酸（fructose-1-phosphate，F1P） 。与其他糖激酶不同，KHK 的活性不受负反馈调节，这使得果糖磷酸化迅速进行，导致 ATP 短暂消耗和 AMP 生成 。AMP 积累激活 AMP 脱氨酶，最终产生尿酸，这一系列过程导致细胞内 ATP 持续消耗、尿酸升高、氧化应激、炎症反应以及线粒体功能下降，促使细胞代谢从氧化代谢向糖酵解转变，与上述小胶质细胞的代谢重编程现象相似 。

KHK 存在不同的异构体，KHK-C 在肝脏、肠道和肾脏中较为常见，对果糖具有较高亲和力，容易导致细胞 ATP 耗竭；而 KHK-A 在大脑中主要表达，其对果糖的亲和力较低 。在微胶质细胞中，虽然尚未明确具体的 KHK 异构体，但推测主要为 KHK-A 。此外，代谢转变似乎还依赖于剪接体指导的 KHK 异构体表达，例如在肝细胞癌进展过程中，KHK-C 表达会转变为 KHK-A 表达，这一转变与细胞活力的变化有关 。

F1P 在醛缩酶的作用下分解为二羟基丙酮磷酸或甘油醛，二者均可转化为甘油醛 - 3 - 磷酸（glyceraldehyde 3-phosphate，G3P）进入糖酵解途径，最终生成丙酮酸 。丙酮酸进入线粒体参与乙酰辅酶 A 的生成，可用于驱动 OXPHOS，也可在细胞质中参与脂肪酸合成 。如果条件适宜，脂肪酸可酯化生成甘油三酯（triglycerides，Tgs） 。由于果糖酵解中间产物可高效提供甘油，因此与糖酵解相比，果糖酵解为脂质生成提供了更有效的途径 。而中性脂质（如 Tgs）在脂滴中的积累是小胶质细胞功能障碍的标志之一，这表明果糖介导的脂质生成可能参与了小胶质细胞的代谢重编程 。除了 KHK 介导的果糖代谢途径，果糖还可在己糖激酶（hexokinases，HK）的作用下磷酸化为果糖 - 6 - 磷酸（fructose-6-phosphate，F6P），进而转化为果糖 - 1,6 - 二磷酸（fructose-1,6-bisphosphate，F1,6P），参与糖酵解或糖原合成 。但 HK 对葡萄糖的亲和力高于果糖，且低于 KHK 对果糖的亲和力，因此 HK 介导的果糖代谢相对较少 。不过，HK2 在大脑微胶质细胞中主要表达，且在调节微胶质细胞功能（如脂质代谢、线粒体活性和 Aβ 清除）方面发挥重要作用，但其与 KHK 介导的代谢途径之间的通量关系仍有待确定 。此外，果糖酵解还可能通过产生促炎副产物（如尿酸）导致微胶质细胞免疫代谢功能障碍 。尿酸可通过 ROS 生成和线粒体氧化应激增加 NF-κB 介导的促炎细胞因子表达 。同时，人类长期摄入果糖会导致全身促炎标记物增加，在大鼠实验中也发现短期果糖喂养会导致海马体炎症，这表明外周果糖可能会到达 CNS，增加 AD 风险 。然而，目前关于抑制大脑中果糖代谢是否能有效改善 AD 相关代谢编程的研究较少，该领域仍有待进一步探索。

大脑区域及小胶质细胞中果糖代谢的证据

研究发现，大脑不同区域存在果糖代谢的证据 。通过 RNA 原位杂交技术对小鼠大脑的研究表明，小脑、海马体和大脑皮层等区域均有果糖酵解相关酶的表达 。但各区域的基因表达谱存在差异，如小脑的 Purkinje 细胞层中 Khk、Aldoc、Slc2a5 和 Slc2a9 表达丰富，而分子层和颗粒层则无；大脑皮层除 I 层外，其他层均表达这些基因；海马体中 Khk、Aldoc 和 Slc2a9 高表达，但似乎缺乏 Slc2a5 。此外，小鼠大脑中 KHK 和醛缩酶的酶活性高于肝脏，表明 CNS 中存在相当程度的果糖代谢 。不过，这些研究无法确定细胞特异性的表达和活性。

相比之下，近期研究明确了小胶质细胞能够大量且特异性地表达多种与果糖代谢相关的酶 。在人类和小鼠中，虽然存在物种特异性差异，但小胶质细胞均具备果糖代谢能力 。例如，KHK 在小鼠小胶质细胞中高表达，而在人类小胶质细胞中与其他脑细胞类型的表达水平无明显差异；Aldoa 在小鼠小胶质细胞和其他脑细胞类型中均丰富，而在人类小胶质细胞中含量较低；ALDOB/Aldob 在人类和小鼠小胶质细胞中含量极低；ALDOC/Aldoc 在人类和小鼠小胶质细胞中均低表达，且更特异性地表达于星形胶质细胞 。此外，SORD 在小鼠小胶质细胞中高度特异性表达，而在人类小胶质细胞中与其他脑细胞相比表达较低 。AR 在人类和小鼠中的表达较为复杂，存在多种异构体，人类主要表达 AKR1B1，在小胶质细胞中含量较高，小鼠的 Akr1b3 与之表达模式相似 。这些研究表明，小胶质细胞在果糖代谢中具有重要作用，且其代谢能力与 AD 中微胶质细胞的功能障碍可能存在关联。

针对果糖摄取和分解以预防小胶质细胞功能障碍

小胶质细胞中果糖相关蛋白的独特表达模式使其成为改善 AD 进展中微胶质细胞代谢重编程的潜在治疗靶点 。KHK 在果糖分解中起关键作用，在周围组织中，抑制或敲除 KHK 对遗传性果糖不耐受具有治疗潜力 。在大脑中，敲除糖尿病小鼠的 KHK 可减轻微胶质细胞的线粒体和氧化应激，恢复正常认知功能 。然而，由于 KHK 在细胞内广泛表达，可能不是理想的治疗靶点。

相比之下，GLUT5 特异性表达于小胶质细胞，且为跨膜蛋白，在多种疾病（如癌症、糖尿病、脑 HSV-1 感染和 AD）中表达上调 ，抑制 GLUT5 介导的果糖转运可能具有广泛的治疗潜力 。不过，GLUT5 的表达在不同模型和实验条件下存在差异 。在 5xFAD 小鼠中，部分小胶质细胞亚群中 Slc2a5 表达增加，而在其他亚群中则下调；在人类晚发型 AD（LOAD）样本中，免疫细胞和小胶质细胞的特征性基因（包括 SLC2A5）表达上调，但在促进 tau 积累而非 Aβ 积累的 AD 模型中，Slc2a5 表达下降 。此外，GLUT5 的表达还存在性别和年龄依赖性，女性微胶质细胞中 GLUT5 表达随年龄增长而增加，且 ApoE 与 GLUT5 在微胶质细胞代谢重编程中存在相互作用 。

目前，针对 GLUT5 的药物研究正在兴起 。在癌症、代谢综合征和糖尿病等外周疾病中，已发现 GLUT5 可调节代谢，且针对 GLUT5 的抑制剂（如 N-[4-(甲基磺酰基)-2 - 硝基苯基]-1,3 - 苯并二氧杂环戊烯 - 5 - 胺（MSNBA））已显示出一定的治疗效果 。在 AD 研究中，体外和体内实验表明，抑制 GLUT5 可挽救高果糖暴露导致的微胶质细胞代谢重编程和吞噬功能障碍 。然而，要将 GLUT5 作为 AD 的治疗靶点，仍需进一步研究验证。

除了 GLUT5，AR 作为内源性果糖生成的关键酶，也成为潜在的治疗靶点 。研究发现，AR 抑制剂可减轻 LPS 诱导的炎症反应，恢复微胶质细胞的迁移能力 。在多种细胞模型（如 RAW264.7 小鼠巨噬细胞、分离的小鼠腹腔巨噬细胞和视网膜微胶质细胞）中，抑制 AR 均能减弱促炎细胞因子的增加 。此外，AR 抑制还可减轻 Aβ 诱导的微胶质细胞炎症信号 。这些研究为 AR 在调节微胶质细胞炎症极化中的作用提供了证据，表明其在 AD 治疗中具有潜在价值。

在饮食干预方面，现有研究表明降低饮食中的果糖摄入可能对 AD 治疗有益 。临床研究发现，高果糖摄入与 AD 风险增加相关，而小鼠实验显示高果糖饮食会导致海马体神经退行性变和神经胶质增生 。去除饮食中的果糖可减轻短期果糖喂养带来的有害影响，如减轻神经炎症 。此外，一些膳食补充剂（如肉桂、脱咖啡因绿咖啡豆提取物）与药物（如吡格列酮）联合使用，可能对 AD 具有更好的治疗效果 。这些研究表明，综合饮食干预和药物治疗可能为 AD 治疗提供更有效的策略。

结论

本综述强调了果糖代谢在驱动 AD 中微胶质细胞代谢重编程的重要性 。微胶质细胞代谢的异质性使其能够快速切换代谢底物和 ATP 生成途径 。在疾病状态下，微胶质细胞从 OXPHOS 向糖酵解转变，这一过程可能由果糖在微胶质细胞中的分解驱动 。目前的研究表明，针对果糖代谢途径中的酶和转运蛋白进行干预可能对 AD 治疗有益，但果糖代谢、微胶质细胞代谢与 AD 之间的关系仍不完全清楚，该领域缺乏对 CNS 中区域和细胞特异性果糖摄取和分解的基础研究 。尽管如此，现有研究的初步结果为 AD 治疗提供了新的思路和潜在靶点，未来需要进一步研究以明确关键问题，推动 AD 治疗的发展。例如，确定微胶质细胞代谢的具体调节因子，比较大脑和外周组织中果糖摄取和分解途径的差异，明确饮食和内源性果糖代谢与 AD 进展的关系，以及寻找更合适的研究果糖代谢在 AD 中作用的模型等 。这些研究将有助于深入理解 AD 的发病机制，为开发更有效的治疗方法提供理论依据。