综述：单核细胞会是开发实体瘤髓系细胞疗法的更优选择吗？

在实体瘤治疗中，单核细胞疗法崭露头角，相比传统疗法优势明显，极具发展潜力。

　　

单核细胞用于实体瘤治疗的研究进展

在癌症治疗领域，免疫疗法近年来取得了显著进展，尤其是基于 T 细胞和 NK 细胞的疗法，在血液肿瘤治疗中成果斐然。然而，这些疗法在实体瘤治疗方面却面临诸多挑战，如肿瘤靶向性差、效应细胞在肿瘤微环境（TME）中活性受限等。在此背景下，髓系细胞因其能自发归巢至肿瘤部位，成为开发实体瘤细胞疗法的新希望，而单核细胞作为髓系细胞的重要成员，正逐渐受到关注。

T & NK 细胞为基础的细胞疗法

以 T 细胞和 NK 细胞为基础的过继细胞疗法（ACTs）是癌症免疫治疗的重要手段。其中，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法通过构建特殊受体识别肿瘤抗原，T 细胞受体（TCR）基因修饰的 T 细胞则可识别更广泛的肿瘤抗原，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法依赖从肿瘤组织中分离和扩增 T 细胞。但这些疗法在实体瘤治疗中困难重重，肿瘤抗原的异质性导致抗原逃逸和脱靶毒性，肿瘤微环境的免疫抑制作用阻碍 T 细胞的招募、浸润和效应功能，还可能引发细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重不良反应，且治疗过程耗时久、成本高、患者个体差异大123。

NK 细胞同样被用于免疫治疗开发，不过也面临着向实体瘤部位迁移和持续发挥效应不足的问题。黏膜相关恒定 T 细胞（MAIT）和不变自然杀伤 T 细胞（iNKT）也在探索用于癌症治疗，它们虽各有优势，但也存在局限性，如 MAIT 细胞在癌症中的具体作用尚待明确，iNKT 细胞在血液中频率极低。目前，多种基于 T/NK 细胞的疗法正处于临床试验阶段，科研人员也在积极探索新策略以克服现有挑战456。

髓系细胞为基础的疗法

髓系细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞和粒细胞，它们受肿瘤和基质细胞释放的趋化因子吸引，大量聚集到肿瘤微环境。在肿瘤微环境中，髓系细胞与癌细胞和基质细胞相互作用，其功能状态可从促肿瘤转变为抗肿瘤，这种平衡影响着局部免疫抑制程度。利用髓系细胞的肿瘤归巢特性，科研人员开发了多种基于髓系细胞的疗法7。

造血干细胞（HSCs）移植是常见的治疗手段，具有获取大量干细胞和成熟治疗程序的优势。在实体瘤治疗中，可通过修饰 HSCs 的髓系祖细胞，利用特定启动子实现治疗性生物分子在肿瘤部位的靶向递送。例如，使用 Tie2 启动子和基质金属蛋白酶 - 14（MMP14）启动子分别递送干扰素（IFN） - α和其他治疗分子，在小鼠模型中取得了一定效果，且相关临床试验也显示出该疗法的安全性和潜在疗效。但 HSCs 移植也存在问题，如治疗作用全身性分布可能导致潜在毒性，长期暴露于某些生物分子可能促进肿瘤进展，且并非适用于所有患者8910。

中性粒细胞是血液中数量最多的免疫细胞，能高效归巢至肿瘤部位。基于此，科研人员设计了多种策略，将其作为药物载体实现肿瘤靶向递送，如负载化疗药物、声学敏化剂等。中性粒细胞还能穿越血脑屏障等物理屏障，为治疗脑和骨等部位的肿瘤带来希望。不过，中性粒细胞在体内清除纳米材料的问题限制了其应用，且其短寿命和对基因改造的抗性也给治疗带来挑战，目前相关研究多在动物模型中进行，临床研究有待开展111213。

巨噬细胞作为细胞治疗的载体也在研究中。其肿瘤归巢和吞噬能力可通过多种调节和工程策略加以利用，如表达细胞因子、分泌细胞毒性剂或抑制免疫抑制基因等，还可负载纳米药物。嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR - M）是目前最先进且有前景的工程巨噬细胞疗法，能介导肿瘤细胞吞噬、呈递抗原、激活其他免疫细胞，且很少引发严重的 CRS。不同代次的 CAR - M 在不断研发改进，如第一代促进吞噬，第二代增强抗原呈递和 T 细胞激活能力，第三代借助纳米生物技术和体内重编程提高抗肿瘤疗效。目前，针对 HER2 靶向的 CAR - M 疗法正在进行临床试验，初步结果显示其安全性良好，但巨噬细胞疗法在临床应用中仍面临一些挑战，如体外分化步骤复杂、细胞可塑性强、迁移能力有限和存在安全隐患等141516。

单核细胞为基础的细胞疗法：优势与当前治疗应用

与巨噬细胞和造血祖细胞相比，单核细胞在细胞疗法中具有独特优势。单核细胞可通过白细胞分离术从外周血轻松获取，数量较多且起始群体相对均质，便于体外操作和标准化生产，其体外生长和分化时间短，能降低成本和污染风险。此外，单核细胞的迁移能力优于巨噬细胞，对趋化因子反应更强烈，具有更高的内在增殖潜力，有望在到达肿瘤部位后分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）并发挥作用1718。

在临床应用方面，已有研究探索了单核细胞联合 I 型和 II 型 IFN 治疗实体瘤。例如，一项针对卵巢癌和黑色素瘤的临床前研究发现，这种联合疗法具有强大的协同抗肿瘤活性，可促进巨噬细胞向抗肿瘤表型极化，诱导癌细胞凋亡。在一项针对铂耐药 / 难治性卵巢癌的 I 期临床试验中，该疗法显示出初步的抗肿瘤活性，且安全性良好，但也存在患者预处理严重和样本量有限的问题192021。

CAR - 单核细胞（CAR - monocytes）是将 CAR 技术应用于单核细胞的创新疗法。CAR - 单核细胞利用单核细胞的肿瘤归巢和分化能力，可在肿瘤微环境中分化为巨噬细胞或树突状细胞，直接将 CAR - 疗法递送至肿瘤部位。相关研究表明，HER2 靶向的 CAR - 单核细胞在体外和小鼠模型中表现出良好的抗肿瘤效果，目前正在进行针对 HER2 过表达实体瘤的 I 期临床试验222324。

单核细胞为何常被忽视

尽管单核细胞在实体瘤治疗中展现出潜力，但此前其在细胞疗法中的应用常被忽视。一方面，T 细胞疗法的早期成功掩盖了髓系细胞的治疗潜力；另一方面，单核细胞在体外操作存在诸多挑战，如体外培养时容易快速分化为巨噬细胞，导致操作时间窗口狭窄；注入体内后可能在非靶器官积累，引发不良副作用；从经过大量治疗的患者体内分离单核细胞难度较大，且其对基因转导的抗性较强，体外扩增能力有限252627。

在体内，单核细胞存在异质性，进入肿瘤组织后可分化为巨噬细胞或树突状细胞，但其分化和功能受肿瘤微环境影响较大，难以可靠且一致地用于治疗。此外，单核细胞在肿瘤内的持续时间有限，治疗效果可能是短暂的，需要多次给药2829。

结论

临床和临床前研究表明，T 和 NK 细胞疗法在实体瘤治疗中存在局限性，而髓系细胞疗法凭借其独特优势为实体瘤治疗带来了新方向。巨噬细胞疗法尤其是 CAR - M 疗法发展迅速，但也面临着制造复杂性和体内可塑性的挑战。单核细胞作为新兴的治疗选择，具有易于分离、迁移能力强等优势，基于单核细胞的疗法正迅速发展，未来将有更多临床试验验证其安全性和疗效。随着研究的深入，单核细胞有望成为实体瘤细胞治疗的重要力量，为癌症患者带来新的希望。