网络药理学与实验分析揭示咖啡酸乙酯可延缓肺癌奥希替尼耐药

研究人员为探究费炎宁方（FYN）延缓肺癌奥希替尼（osimertinib）耐药机制，经研究发现 FYN 通过下调 MET 起作用，其活性成分咖啡酸乙酯可抑制耐药细胞增殖12。

　　肺癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中最常见的类型，治疗手段多样，其中靶向治疗显著改善了患者预后。奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），在一线治疗中广泛应用。然而，奥希替尼耐药问题不可避免，且使用过程中还会引发皮疹、腹泻等不良反应，因此，探寻延缓奥希替尼耐药的新策略迫在眉睫。

许多中药在抗癌方面展现出潜力，费炎宁方（FYN）是基于多年临床试验的抗癌方剂，已证实其能有效抑制晚期肺癌的侵袭和转移，且有研究表明它可通过调节 Wnt/β-catenin 通路延缓奥希替尼耐药，但 FYN 的关键活性成分和主要靶点尚不明确。

为深入探究 FYN 延缓奥希替尼耐药的潜在机制，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院和新乡医学院第一附属医院的研究人员展开了相关研究。研究成果发表在《Cancer Cell International》上。

研究人员运用了多种技术方法来开展此项研究。首先，借助网络药理学，通过数据库检索获取 FYN 的化学成分和奥希替尼耐药相关靶点，构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络并进行京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，以探索关键靶点和通路；接着进行分子对接，筛选出关键活性成分；随后开展细胞实验，培养 PC9 细胞、HCC827 细胞及其奥希替尼耐药细胞株，进行细胞增殖、侵袭、凋亡等实验；还建立了裸鼠异种移植瘤模型进行动物实验。

研究结果如下：

• 确定潜在治疗靶点：经数据库检索和分析，确定了 FYN 的 146 种活性成分和 904 个潜在治疗靶点，以及奥希替尼耐药相关的 131 个靶点，其中 22 个为重叠靶点，可能是潜在治疗靶点。
• 构建 PPI 网络与关键靶点筛选：将 22 个重叠靶点输入 STRING 数据库并利用 Cytoscape 软件构建 PPI 网络，依据网络拓扑参数筛选出 11 个关键靶点，包括 EGFR、STAT3 等。
• KEGG 富集分析：对 22 个重叠靶点进行 KEGG 分析，发现 PI3K-AKT 信号通路是 FYN 延缓奥希替尼耐药的关键通路，涉及 ERBB2、EGFR 等 6 个关键靶点。
• 实验验证：RT-qPCR 实验表明，FYN 可降低 PC9OR 和 HCC827OR 细胞中 MET、ERBB2 和 HSP90AA1 的表达水平；TUNEL 和免疫组化分析显示，FYN 能减少体内癌细胞凋亡，降低细胞增殖，下调 MET、ERBB2 和 HSP90AA1 的表达；分子对接发现咖啡酸乙酯与 MET 的结合能力较强；体外实验进一步证实，咖啡酸乙酯能抑制奥希替尼耐药肺癌细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋亡，下调 MET 的表达，并调节 PI3K/AKT 通路。

研究结论和讨论部分指出，FYN 及其活性成分咖啡酸乙酯可能是 NSCLC 患者的潜在治疗选择。FYN 可能通过调节 PI3K/AKT 信号通路，下调 MET 的表达来延缓奥希替尼耐药。鉴于中药方剂的复杂性，未来研究将从肿瘤免疫微环境、肿瘤炎症和肠道菌群等多方面进一步探究 FYN 延缓 NSCLC 耐药的机制。

这项研究首次综合运用网络药理学和生物学实验方法，揭示了 FYN 延缓肺癌奥希替尼耐药的机制，为肺癌的治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点，也为中药在肺癌治疗中的应用提供了理论依据和实验支持，对推动肺癌治疗领域的发展具有重要意义。