蛋白质意外地束缚了自己，这有助于解释不寻常的再折叠行为

一项新的研究描述了一种潜在的机制，可以帮助解释为什么一些蛋白质以不同于预期的模式重新折叠。由宾夕法尼亚州立大学的化学家领导的研究人员发现，一种错误折叠，即蛋白质错误地缠绕在一起，可能会发生，并对正常的折叠过程产生障碍。纠正这种错误折叠需要高能量或广泛的展开，这减缓了折叠过程，导致了20世纪90年代首次观察到的意想不到的模式。

　　

蛋白质是长分子，必须折叠成复杂的三维结构才能发挥其细胞功能。这种折叠过程有时会出现问题，导致蛋白质错误折叠。如果不能纠正，这些错误折叠的蛋白质可能会引发疾病。现在，一项新的研究描述了一种可能的机制，有助于解释为什么有些蛋白质会以不同于预期的方式重新折叠。研究人员发现，一种蛋白质错误折叠的方式，即蛋白质的片段错误地相互缠绕，可能会发生并阻碍正常的折叠过程。纠正这种错误折叠需要高能量或广泛的展开，这会减慢折叠过程，导致在1990年代首次观察到的意外模式。

“错误折叠的蛋白质可能会失灵并导致疾病，”宾州州立大学埃伯利科学学院化学教授、宾州州立大学计算与数据科学研究所联合聘用人员、研究团队负责人埃德·奥布莱恩说，“因此，了解折叠过程中的机制可能有助于研究人员预防或开发治疗由错误折叠引起的疾病的疗法。”

描述该研究的论文今天（3月14日）发表在《科学进展》杂志上。该研究使用计算机模拟和重新折叠实验相结合的方法，描述了一种名为磷酸甘油酸激酶（PGK）的蛋白质的折叠动力学。

“对于大多数蛋白质，我们将折叠过程建模为只有两种状态：折叠或展开，”宾州州立大学埃伯利科学学院化学助理研究教授、论文第一作者杨江说，“当我们追踪蛋白质从展开到折叠的进程时，我们会看到一个具有特征的时间依赖性模式，我们称之为蛋白质的折叠动力学。通常，展开的蛋白质比例会呈指数下降，直到几乎所有蛋白质都折叠起来，但有些蛋白质并不符合这种模式，我们对可能解释这种现象的机制很感兴趣。”

PGK的不寻常折叠模式在25年前首次通过实验观察到。虽然大多数蛋白质符合“两态”模型的指数折叠动力学，但PGK分子却呈现出不同的模式，以达到完全折叠的状态。这种新模式被描述为“拉伸指数重新折叠动力学”，但解释这种差异的结构机制一直是个谜——直到现在。研究团队假设，最近描述的一类错误折叠可能是PGK偏离传统两态折叠模型的原因。

“非共价套索缠绕是一类我们最近识别的错误折叠，其中一个蛋白质环路困住了蛋白质的另一段，本质上是错误地缠绕了自己，”奥布莱恩说，“如果像PGK这样的蛋白质更容易出现这种类型的错误折叠，它可能有助于解释为什么我们看到了拉伸指数重新折叠动力学。”

为了验证这一假设，研究团队首先构建了一个计算机模型来模拟PGK的折叠过程。他们的模拟重现了早期实验中观察到的拉伸指数动力学。然后，他们在模拟中探索了折叠过程的中间阶段，以查看是否有结构变化可以解释拉伸重新折叠。

“我们发现了一些涉及缠绕的错误折叠的例子，”杨江说，“有时形成了一个新的缠绕，有时是蛋白质天然结构中的一部分缠绕没有形成。在我们的模拟中，我们可以移除这些错误折叠事件，并看到蛋白质以典型的两态指数模式折叠。”

为了验证模拟的结果，研究团队，包括实验学家斯蒂芬·弗里德和约翰·霍普金斯大学的实验室成员，通过实验检查了PGK在重新折叠时的结构变化。他们发现，模拟中预测的错误折叠状态与实验中观察到的重新折叠蛋白质的结构信号一致。他们还发现，这些错误折叠状态是长寿命的，表明它们是观察到的拉伸指数折叠动力学的关键组成部分。

“由于这种错误折叠的性质，蛋白质被卡住了，”杨江说，“蛋白质必须在折叠过程中回溯以纠正错误，这需要时间并且能量成本很高。这种机制的展示有助于扩展我们对蛋白质折叠方式的理解，并提供了一个关于它如何出错的例子。这是基础研究，但它最终可能会指导我们开发针对与蛋白质错误折叠相关疾病的治疗方法。”

除了杨江、奥布莱恩和弗里德外，研究团队还包括宾州州立大学的研究生伊恩·西塔里克和统计学助理教授何斌·宋，以及约翰·霍普金斯大学的共同第一作者英子·夏和皮尤什·夏尔马。计算机模拟和数据分析使用宾州州立大学计算与数据科学研究所运营的高性能计算集群Roar Collab完成。美国国家科学基金会和美国国立卫生研究院资助了这项研究。