N6- 甲基腺苷 RNA 修饰的 BAIAP2L2 在胃癌化疗耐药中的关键作用揭秘

为探究胃癌化疗耐药机制，研究人员聚焦 BAIAP2L2，发现其可经 EVs 传递耐药性，或成治疗新靶点。

　　在全球范围内，胃癌是严重威胁人类健康的常见癌症之一，尤其是在东北亚地区，其发病率和死亡率居高不下。目前，手术治疗对胃癌患者预后改善有限，综合辅助药物治疗成为关键。尽管精准治疗如 HER2 靶向治疗和免疫检查点抑制剂能使部分患者受益，但铂类化疗依然是基础治疗手段。然而，胃癌对铂类化疗的耐药问题严重影响了晚期患者的生存，这一现状迫切需要深入研究以寻找新的解决途径。

南方医科大学南方医院的研究人员针对这一难题展开了深入研究，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。该研究致力于探索胃癌化疗耐药的潜在机制，寻找新的预后标志物和治疗靶点，以期为提高胃癌患者化疗效果提供理论依据和新的治疗策略。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在样本研究方面，收集了 78 例南方医科大学南方医院接受铂类化疗的胃癌患者样本，通过免疫组化（IHC）染色检测 BAIAP2L2 和 YTHDF1 的蛋白表达。在细胞实验中，使用多种胃癌细胞系（如 MKN45、AGS、MKN45/DDP）进行体外培养，运用 RNA 免疫沉淀 - 定量聚合酶链反应（RIP-qPCR）、甲基化 RNA 免疫沉淀 - 定量聚合酶链反应（MeRIP-qPCR）等技术研究相关蛋白与核酸的相互作用。同时，利用串联质谱标签（TMT）分析细胞外囊泡（EVs）中的差异蛋白。

研究结果如下：

• 筛选潜在靶点：基于公共数据库的分析，研究人员通过差异表达分析、Cox 生存分析和基因集富集分析（GSEA），筛选出了 5 个与胃癌进展和化疗耐药相关的基因，分别为 BAIAP2L2、TRIM15、TRIM29、KRTCAP3 和 GPR35。其中，BAIAP2L2 在生存曲线分析中表现突出，且在耐药细胞中的表达显著高于敏感细胞，因此被优先深入研究。
• BAIAP2L2 与化疗耐药的关系：通过体内外实验证实，BAIAP2L2 上调可促进胃癌细胞对铂类化疗药物的耐药性。在临床样本中，对铂类治疗耐药的患者胃癌组织中 BAIAP2L2 表达显著高于敏感组；在细胞实验中，敲低 BAIAP2L2 表达可降低耐药细胞的耐药性，在裸鼠皮下成瘤实验中，敲低 BAIAP2L2 表达的细胞形成的肿瘤重量和体积更小。
• EVs 介导化疗耐药的传递：研究发现化疗耐药的胃癌细胞可通过 EVs 将耐药性传递给敏感细胞。从耐药细胞中分离出的 EVs 可被敏感细胞内化，共培养实验表明，与耐药细胞来源的 EVs（EVs_MKN45/DDP）共培养可显著增加敏感细胞对化疗的耐药性，而使用 EV 抑制剂 GW4869 处理后，敏感细胞对化疗的敏感性恢复。
• BAIAP2L2 通过 EVs 促进耐药传递的机制：BAIAP2L2 可调节 EVs 的产生和释放，进而促进耐药性从耐药细胞向敏感细胞的传递。TMT 分析发现，BAIAP2L2 通过 EVs 将蛋白 ANXA4 传递给敏感细胞，ANXA4 可通过介导自噬促进胃癌细胞对铂类化疗药物的耐药性。敲低 ANXA4 可部分抵消 EVs 介导的耐药增强作用，在裸鼠皮下成瘤实验中也得到了验证。
• YTHDF1 对 BAIAP2L2 和 ANXA4 的调控：研究表明，YTHDF1 可通过 m⁶A 修饰促进 BAIAP2L2 和 ANXA4 的翻译。YTHDF1 在耐药细胞中的表达显著高于敏感细胞，过表达或敲低 YTHDF1 可相应增加或降低 BAIAP2L2 和 ANXA4 的蛋白水平，但不影响其 mRNA 水平。RIP-qPCR 分析证实了 YTHDF1 与 BAIAP2L2、ANXA4 的相互作用。同时，敲低 YTHDF1 可降低耐药细胞的耐药性，在裸鼠皮下成瘤实验中，敲低 YTHDF1 表达的细胞形成的肿瘤重量和体积更小。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 BAIAP2L2 在胃癌化疗耐药中的重要作用，它可作为评估胃癌化疗反应的生物标志物。BAIAP2L2 通过调节 EVs 蛋白介导胃癌细胞化疗耐药性的传递，而 YTHDF1 可通过 m⁶A 修饰调控 BAIAP2L2 和 ANXA4 的表达，这为理解胃癌化疗耐药机制提供了新的视角。然而，目前关于肿瘤 EVs 的研究大多集中于 RNA，本研究对 EVs 中蛋白功能的探索具有创新性，但该生物学现象在正常细胞和其他肿瘤中的存在情况仍有待进一步探索。总体而言，该研究为胃癌化疗耐药的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据，有望为临床治疗带来新的突破。