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肉碱池(carnitine pool)在代谢生理中作用广泛,本文全面综述其多维生物学效应及潜在应用。
引言
在细胞代谢研究领域,传统观点认为代谢过程只是被动地满足细胞需求。然而,现代研究发现,代谢产物不仅参与代谢反应,更是细胞内环境和细胞间通讯的重要调节因子。肉碱池,由肉碱及其酰基衍生物组成,因其在脂肪酸氧化(FAO)中的关键作用备受关注。随着组学技术的发展,人们对肉碱池在健康和疾病中的复杂作用有了更深入的认识,其作用已从 FAO 扩展到更多生物学过程。
肉碱池的多效性作用
肉碱能与不同长度脂肪酸链结合生成多种酰基肉碱,这些酰基肉碱具有两亲性,不同链长的酰基肉碱化学结构和代谢途径各异,广泛参与病理生理学过程,包括能量代谢、线粒体稳态、表观遗传调控、内分泌调节、炎症与免疫稳态、信号转导和神经调节等。
- 能量代谢:肉碱池在维持身体能量平衡和整体健康方面至关重要。它通过脂肪酸转运精细调节代谢途径,将不能直接穿过线粒体内膜的酰基辅酶 A(acyl - CoA)转运至线粒体基质参与 β - 氧化产生 ATP。同时,肉碱池还参与碳水化合物代谢,维持细胞内代谢平衡,协调丙酮酸脱氢酶活性与糖酵解速率,确保身体在脂肪和碳水化合物作为主要能量底物之间灵活转换。此外,肉碱池影响支链氨基酸(BCAAs)代谢,适量的支链酰基肉碱(BCACs)参与细胞能量生产,但过量会干扰线粒体功能,导致能量代谢紊乱123。
- 线粒体稳态:肉碱池稳态对维持线粒体功能和完整性意义重大。肉碱可通过调节 Bcl - 2/Bax 平衡、抑制线粒体通透性转换(MPT)、减少线粒体膜损伤和凋亡相关因子释放,有效抑制线粒体依赖性细胞凋亡。乙酰肉碱能提高过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α(PGC - 1α)和线粒体 DNA(mtDNA)水平,增加线粒体融合蛋白 1(MFN1)和 MFN2 表达,降低动力相关蛋白 1(Drp1)和线粒体裂变蛋白 1(Fis1)表达,从而改善线粒体生物合成、质量控制和动力学。不过,长链酰基肉碱(LCACs)水平异常升高不仅是线粒体功能障碍的信号,还会加重线粒体损伤,而减少 LCACs 的有害积累有助于改善线粒体功能。此外,肉碱还影响线粒体与其他亚细胞器的通讯,如参与线粒体与过氧化物酶体间的酰基转移,确保脂肪酸有效利用和能量产生,防止超长链脂肪酸(VLCFAs)在细胞内积累45。
- 表观遗传调控:肉碱 / 乙酰肉碱在组蛋白乙酰化中发挥积极作用。肉碱是内源性组蛋白去乙酰化酶抑制剂,能调节组蛋白乙酰化状态。例如,肉碱驱动的 FAO 增加会使细胞内乙酰辅酶 A 水平上升,进而转移至细胞核使组蛋白 H3K27 乙酰化,激活 GATA3 基因表达,促进三阴性乳腺癌细胞向管腔细胞状态分化。乙酰肉碱可作为乙酰供体,支持细胞乙酰化过程。此外,酰基肉碱也通过多种方式影响表观遗传调控,如在 Erbin 缺陷的血小板中,酰基肉碱促进 H3K27 乙酰化,增加线粒体电子传递链复合物活性和线粒体 OXPHOS;在 NOZ 细胞中,酰基肉碱通过调节相关酶的表达,上调 m6A 甲基化水平,稳定 lncBCL2L11 表达67。
- 炎症与免疫稳态:肉碱池在维持炎症和免疫稳态方面发挥作用。肉碱具有抗炎特性,能抑制 NF - κB 等核心转录因子活性,减少促炎细胞因子(如 IL - 1β、IL - 6 和 TNF - α)水平,还可抑制 M1 巨噬细胞极化和 Th17 细胞等促炎细胞群体活性。乙酰肉碱能增加结肠中调节性 T 细胞(Treg)比例,减少 Th17 细胞和巨噬细胞比例,调节免疫稳态。然而,LCACs 被认为有激活炎症的潜力,不同 LCACs 在不同细胞和疾病中的作用存在差异,其炎症调节活性需谨慎对待,肉碱池的免疫调节作用还需在更广泛的免疫细胞和免疫反应中进一步研究89。
- 癌症生物学:肉碱池在癌症生物学中作用关键,与癌细胞代谢重编程密切相关,还参与免疫细胞与肿瘤微环境的相互作用,影响肿瘤免疫逃逸机制。例如,肉碱通过肉碱棕榈酰转移酶 1A(CPT1A)介导的 FAO 使肿瘤细胞抵抗免疫细胞杀伤;TAMs 分泌的肉碱激活 CPT1A/c - Myc 正反馈回路,增强细胞抗氧化能力,限制多不饱和脂肪酸生成,抑制肺癌干细胞铁死亡,激活 CD8? T 细胞,促进肿瘤免疫逃逸。此外,肿瘤组织中 LCACs 积累会改变浸润 T 细胞的脂质摄取和代谢,影响 T 细胞状态,不同肿瘤细胞对酰基肉碱的反应不同1011。
- 内分泌调节:肉碱池在内分泌系统中起调节作用,通过多种机制影响胰岛素敏感性。肉碱可调节胰岛素样生长因子(IGF)水平,影响胰岛素合成和分泌,增加胰岛素敏感性;乙酰肉碱被报道可作为胰岛素分泌促进剂,而硬脂酰肉碱(C18 - 肉碱)积累会损害胰岛素合成。多数研究认为 LCACs 水平升高与胰岛素抵抗相关,但也有研究表明,骨骼肌特异性肉碱棕榈酰转移酶 2(CPT2)缺陷小鼠虽积累大量酰基肉碱,仍保持胰岛素敏感性,说明酰基肉碱只是 FAO 的指标,而非胰岛素抵抗的直接介导者。此外,肉碱还能抑制甲状腺激素核摄取,影响甲状腺功能,参与糖皮质激素调节,对生殖内分泌系统也有影响1213。
- 神经调节:尽管 FAO 不是大脑生物能量的主要途径,但肉碱在大脑中积累。在神经元中,大部分肉碱以游离形式存在,部分为乙酰肉碱和 LCACs。肉碱对大脑白质结构和发育有益,在神经系统疾病治疗中具有潜在价值,可改善神经毒性、调节氨基酸代谢、促进初级纤毛发生、改善突触可塑性等。乙酰肉碱比肉碱生物利用度更高,能促进乙酰胆碱合成,改善认知功能,诱导抗伤害感受,促进神经递质释放,调节神经细胞基因表达,参与神经细胞存活、分化和突触形成。然而,在病理状态下,LCACs 积累会影响神经元代谢支持,导致线粒体功能障碍和神经损伤1415。
- 其他方面:肉碱广泛参与 Ca2?信号传导,促进细胞外 Ca2?内流,激活磷脂酶 C,消耗线粒体和内质网(ER)Ca2?储存,其诱导的 Ca2?动员由 Ca2?敏感受体(CaSR)介导。酰基肉碱作为多种关键酶和离子通道的调节剂,影响离子转运,如调节心脏 hERG 通道电流幅度和动力学,对心律失常有重要影响。此外,肉碱 / 酰基肉碱还通过与细胞内信号转导网络相互作用,参与调节多种关键细胞生理过程,在不同细胞类型和生理状态下功能各异1617。
肉碱生物合成、运输、穿梭和调节的精细网络
- 肉碱生物合成途径:内源性肉碱合成在细胞多个部位进行,包括细胞质、线粒体和溶酶体。合成过程包括多个步骤,首先含 N - 甲基化赖氨酸残基的蛋白质被降解释放 6 - N - 三甲基赖氨酸(TML),TML 经一系列酶催化,最终生成肉碱。这一过程需要多种维生素和 Fe2?参与。肝脏和肾脏是肉碱合成的主要器官,脑组织也能合成少量肉碱,而心肌和骨骼肌等组织高度依赖从血液中摄取肉碱18。
- 肉碱运输系统:肉碱及其衍生物的运输效率和分布受不同转运体影响。OCTN2(SLC22A5)是重要的肉碱转运体,广泛分布于多种组织,对肉碱亲和力高,不仅介导肠道对膳食肉碱的吸收和肾脏对肉碱的重吸收,还负责肉碱在组织中的分布。此外,OCTN1、OCTN3、ATB0,+(SLC6A14)、OCT6(SLC22A16)、MCT9(SLC16A9)和 OCT1(SLC22A1)等转运体也参与肉碱运输,它们具有不同的组织表达模式和底物特异性,共同构成复杂的肉碱调节网络19。
- 肉碱穿梭系统:肉碱通过高效的穿梭系统将脂肪酸转运至线粒体进行消耗。长链脂肪酸(LCFAs)先被激活为长链酰基辅酶 A,然后与游离肉碱结合形成 LCACs,经肉碱 / 酰基肉碱转位酶(CACT,SLC25A20)转运至线粒体基质,在 CPT2 作用下转化为游离肉碱和长链酰基辅酶 A,长链酰基辅酶 A 进入 β - 氧化产生能量。此外,肉碱乙酰转移酶(CrAT)和肉碱辛酰转移酶(CrOT)在肉碱穿梭过程中也发挥重要作用20。
- PPAR 作为肉碱稳态的主要调节因子:过氧化物酶体增殖物激活受体 α(PPARα)参与调节肉碱稳态,其激活可增加肉碱浓度,减少血清酰基肉碱积累,上调肉碱穿梭机制相关基因和肉碱合成酶的表达,还参与肉碱转运和摄取过程。PPARβ/δ 和 PPARγ 的激活也有助于维持肉碱稳态。此外,肉碱池稳态还受饮食、运动、压力和疾病状态等多种因素调节13。
肉碱池作为多种疾病的生物标志物、信号交流介质和治疗靶点
肉碱 / 酰基肉碱在不同器官中的组成和水平差异反映了器官的代谢状态和健康状况,有潜力作为多种疾病发生和发展的生物标志物,也是器官间通讯和代谢相互作用的重要参与者,维持肉碱池平衡对维持器官功能至关重要,是疾病干预和治疗的有前景靶点。
- 肝脏:肉碱对维持肝脏功能至关重要,肉碱缺乏会损害肝脏多种代谢过程,补充肉碱 / 乙酰肉碱可改善多种肝脏疾病。在严重肝脏疾病患者中,肉碱 / 乙酰肉碱能降低氨毒性,改善并发症。酰基肉碱代谢紊乱与肝脏疾病阶段相关,在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和肝癌发生发展中起重要作用。肝脏是肉碱合成和代谢的关键器官,其肉碱稳态影响全身其他组织肉碱水平,且肝脏与肠道存在密切相互作用,肝脏合成的肉碱 / 酰基肉碱对肠道菌群健康至关重要2122。
- 肠道:肠道肉碱谱变化反映肠道微生物群多样性和组成,对肠道疾病诊断和监测有潜在价值。肠道是食物来源肉碱的主要吸收器官,肠道微生物利用肉碱和酰基肉碱作为碳源、氮源等,但自身不能合成肉碱。一些肠道疾病会改变肠道微生物群组成,影响肠道肉碱池稳态,补充肉碱可调节肠道菌群,改善肠道炎症,但酰基肉碱可能影响肠道屏障功能。此外,肠道肉碱池在肠 - 器官轴通讯中起重要作用,肠道微生物及其代谢产物可影响远程器官的肉碱稳态2324。
- 肾脏:肾脏通过重吸收和排泄功能精细调节全身肉碱池。在肾小管中,OCTN2 介导肉碱的高效重吸收,当血浆或肾小球滤液中肉碱浓度变化时,肾脏会调整肉碱重吸收和排泄效率,维持肉碱水平稳定。在肾功能受损患者中,血清游离肉碱浓度降低,酰基肉碱代谢谱改变,异常的酰基肉碱谱可作为肾脏疾病生物标志物。肾脏肉碱重吸收影响其他器官肉碱可用性,与肝脏、心脏、肌肉等器官代谢平衡密切相关2526。
- 肌肉:肌肉虽不能合成肉碱,但储存大量肉碱,肉碱可用性对调节肌肉燃料代谢至关重要。补充肉碱对增强骨骼肌力量、加速疲劳恢复和优化收缩特性有积极作用,但肌肉对额外肉碱摄取存在饱和现象。在运动过程中,肉碱参与调节肌肉燃料选择,肌肉释放的中链酰基肉碱(MCACs)在运动诱导的跨组织代谢通讯中起关键作用,酰基肉碱还可能作为肌肉疲劳信号参与肌肉 - 躯体感觉 - 中枢神经系统通讯2728。
- 心脏:心脏对能量需求高,FAO 是其重要能量来源,心脏依赖从循环中摄取肉碱。肉碱疗法可预防和治疗心脏疾病,帮助心脏适应疾病环境,对抗药物诱导的心脏毒性,参与心脏修复和再生。然而,过量肉碱 / 酰基肉碱水平与多种心肌病发病机制相关,影响心脏能量代谢、电生理稳定性和心肌收缩功能。在不同生理和病理状态下,心脏细胞根据 LCACs 含量选择合适代谢途径,调节肉碱水平对心脏再生有重要意义2930。
- 肺:肺虽不是主要脂质代谢器官,但肉碱代谢与呼吸疾病密切相关。OCTN2 在呼吸道上皮细胞和肺泡巨噬细胞中表达,介导肉碱摄取,对维持呼吸纤毛摆动和气道黏液纤毛清除功能重要,肉碱还参与肺表面活性物质合成。在一些肺部疾病中,肉碱代谢紊乱,补充肉碱对治疗肺部疾病有潜在价值,可改善肺内皮细胞功能,减轻炎症反应3132。
- 眼睛:肉碱稳态在眼部疾病中的作用逐渐受到关注。肉碱在眼组织中含量丰富,参与视网膜等组织功能维持。酰基肉碱代谢改变与多种眼部疾病(如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变)发展相关,肉碱对青光眼、视网膜色素上皮细胞氧化损伤等有保护作用,还具有渗透保护特性,可保护角膜和结膜细胞。一些肉碱衍生物在眼部疾病治疗中展现出潜力,但相关研究仍处于初步阶段3334。
结论与展望
肉碱池对维持身体健康和功能至关重要,其作用已从传统的 FAO 扩展到多个生物学领域。尽管目前对肉碱代谢池的生物学功能和潜在机制有了一定了解,但仍存在许多未充分探索的方面,如多数酰基肉碱的复杂作用机制、肉碱代谢在不同性别和个体中的差异、不同物种间肉碱生理和代谢特征的差异等。未来研究应聚焦于进一步阐明肉碱池在调节细胞间通讯和代谢过程中的多维机制,探索其在维持生理平衡和应对病理状态中的重要作用,利用先进技术分析肉碱池在不同细胞类型和组织中的表达模式及其对生理和病理信号的响应,为疾病的预防、诊断和治疗提供新策略。
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