揭示吸烟相关非小细胞肺癌关键驱动基因及免疫调控机制，为精准诊疗提供新方向

为探究吸烟相关非小细胞肺癌（NSCLC）机制，研究人员经多方法研究，发现 HLA-J 和 PRMT7 关键作用，意义重大。

　　肺癌，这个全球癌症相关发病率和死亡率 “榜单” 上的 “常客”，严重威胁着人类的健康。而吸烟，作为肺癌的主要 “帮凶”，与肺癌的发生紧密相关。但奇怪的是，并非所有的 “烟民” 都会患上肺癌。这背后的 “秘密” 是什么呢？原来是个体的遗传背景和分子调控机制在 “捣鬼”。目前，大多数研究只是比较肺癌患者和非癌症个体的基因表达，却很少关注吸烟这个特殊的环境因素，尤其是吸烟患癌和未患癌人群的基因差异。

为了揭开这个 “谜团”，湖南省中西医结合医院、湖南中医药大学中西医结合学院以及湖南省中医药研究院癌症研究所的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗带来了新的曙光。

研究人员采用了整合生物信息学的方法，像 “侦探” 一样，一步步探索吸烟 NSCLC 患者和正常个体之间的基因表达差异，以及免疫微环境的特征。

在研究方法上，研究人员首先从 GEO 数据库下载了 GSE19027 数据集，通过差异表达分析找出差异表达基因（DEGs）。接着，利用孟德尔随机化（MR）和基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析对这些基因进行验证。MR 分析时，从 eQTLGen Consortium 获取暴露数据，从全基因组关联研究（GWAS）获取 NSCLC 的结局数据，严格筛选工具变量，采用逆方差加权（IVW）等多种方法评估因果关系 。SMR 分析则利用 GTEx 项目的 GTEx_V8 数据进一步验证。此外，研究人员还从 TCGA 数据库下载 RNA-seq 数据进行分析，以确定吸烟相关肺癌驱动基因（SLDCGs）。同时，通过多种分析方法研究 SLDCGs 与临床特征的关系、对患者预后的影响、在免疫微环境中的作用等。

在研究结果部分，首先是 SLDCGs 的识别。研究人员最初确定了 95 个 DEGs，经过 MR 和 SMR 分析等层层筛选，最终确定 HLA-J 和 PRMT7 为关键的 SLDCGs。HLA-J 表达降低是 NSCLC 的保护因素，PRMT7 表达升高是风险因素。

接着是表达特征和临床应用分析。在与不同人群和临床特征的相关性分析中，发现 HLA-J 在女性患者中表达较高，低表达与吸烟及较长吸烟时间相关；PRMT7 高表达与鳞状细胞癌相关，HLA-J 高表达与腺癌相关 。临床预后分析表明，HLA-J 高表达能显著延长患者的总生存期（OS）。在富集分析、蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络构建和二元分类诊断中，GO 功能富集分析显示 SLDCGs 参与关键过程，PPI 网络中 PRMT7 与多种蛋白相互作用，且 PRMT7 和 HLA-J 对 NSCLC 诊断具有较高的预测价值。

然后是 SLDCGs 的免疫浸润分析。分子对接模拟显示烟草致癌化合物与 SLDCGs 蛋白有相互作用。免疫浸润分析发现，HLA-J 高表达与抗原呈递细胞、巨噬细胞、调节性 T 细胞（Treg）、效应免疫细胞等的浸润增加相关，而 PRMT7 高表达则导致效应免疫细胞浸润减少，免疫抑制细胞浸润也降低，Treg 细胞富集减少。在单细胞亚群分析中，HLA-J 在某些 Treg 细胞中高表达，PRMT7 在增殖性 T 细胞（Tprolif）中高表达。中介 MR 分析表明，HLA-J 对 NSCLC 风险的保护作用主要通过直接效应，同时免疫细胞介导的间接效应也有重要作用。

在研究结论和讨论部分，研究人员通过多数据库整合分析，揭示了吸烟相关 NSCLC 的潜在分子机制，确定了 HLA-J 和 PRMT7 的关键作用。HLA-J 作为 HLA 家族成员，在肿瘤免疫监视和抗原呈递中发挥作用，低表达可能使肿瘤细胞逃避免疫监视。PRMT7 属于蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）家族，高表达可能促进肿瘤免疫逃逸。研究还发现 SLDCGs 在不同人群中的表达特异性，对早期 NSCLC 诊断有高预测价值，且参与关键的表观遗传过程。

不过，这项研究也存在一些局限性。比如样本量较小，可能影响结果的普遍性和统计效力；公共数据库患者数据存在地理和种族差异，限制了研究结果的外部有效性；还需要进一步的实验验证，尤其是在临床样本中。但无论如何，该研究为 NSCLC 的早期诊断、个性化治疗和免疫治疗提供了新的理论支持，未来的研究可以在此基础上进一步探索，为攻克肺癌带来更多的希望。