综述：表观遗传调节蛋白染色框家族在癌症中调节多种信号通路及机制

本文综述了染色框（CBX）家族蛋白在肿瘤中的作用、机制，为肿瘤治疗提供新视角。

　　

引言

癌症是一个复杂的进化过程，涉及多种细胞亚群的动态相互作用。揭示肿瘤发生和恶性进展的关键因素与机制，以及寻找有效的治疗策略，是人类攻克癌症的重大挑战和关键前沿。大量研究证实，表观遗传机制异常在肿瘤中普遍存在，对肿瘤的发展起到重要推动作用。染色框（Chromobox，CBX）家族蛋白作为重要的表观遗传调节因子，在肿瘤中具有特异性的表达模式和生物学功能，它们可通过多种机制影响肿瘤的恶性进展，有望成为肿瘤诊断和治疗的新靶点。

CBX 家族蛋白的结构与功能

哺乳动物基因组中有 8 个编码 CBX 的基因（CBX1 - 8），根据羧基末端结构域的相似性，CBX 蛋白可分为两个家族：多梳基团（PcG）蛋白家族（CBX2、CBX4、CBX6、CBX7、CBX8）和异染色质蛋白 1（HP1）蛋白家族（CBX1、CBX3、CBX5）。

• PcG 蛋白家族：主要形成多梳抑制复合物 1/2（PRC1/2），参与转录抑制。其中，CBX 2/4/6/7/8 是经典 PRC1（cPRC1）的重要组成部分，它们具有组蛋白甲基化读取功能，能识别 PRC2 催化的 H3K27me3 标记，招募 cPRC1 到靶基因位点，催化 H2AK119ub1，导致染色质结构异常、转录抑制和靶基因表达下调，这一过程被称为经典 PRC1 依赖途径。此外，CBX2 还可通过富含正电荷氨基酸的无序区域直接诱导染色质压缩，促进靶基因转录沉默。同时，一些 CBX 蛋白还能识别其他组蛋白修饰，且它们对 H3K27me3 的亲和力存在差异12。
• HP1 蛋白家族：包含三个主要同源物 HP1α（CBX5）、HP1β（CBX1）、HP1γ（CBX3），其结构特点是有氨基末端的染色质结构域（CD）和羧基末端的染色质阴影结构域（CSD），中间由铰链区（H）连接。CD 可识别并结合 H3K9me2/3，CSD 负责形成二聚化结构和招募特定配体，如招募 SUV39H1 催化 H3K9me3，形成异染色质，导致基因沉默。此外，HP1 蛋白不仅参与转录抑制，在常染色质区域还可促进基因激活34。

CBX 家族蛋白在不同肿瘤中的表达水平及作用

CBX 家族成员在肿瘤中的表达和生物学作用具有肿瘤特异性。多数情况下，CBX 1/2/3/4/5/8 在大多数肿瘤中高表达，且通常作为致癌因子，调节肿瘤微环境（TME）和肿瘤代谢，影响肿瘤细胞的周期、增殖、凋亡、迁移、侵袭以及对放化疗的敏感性等过程，可作为预后不良的生物标志物。不过，也有一些特殊情况，比如 CBX5 在表皮生长因子受体（EGFR）突变的肺腺癌（LUAD）细胞中低表达，可作为肿瘤抑制因子，提高患者对 EGFR 抑制剂（EGFRi）治疗的敏感性；CBX6 在不同肿瘤中表达不同，通常作为癌基因促进肿瘤发生发展，但在乳腺癌中可起肿瘤抑制作用；CBX7 大多在肿瘤中低表达，虽在多数肿瘤中作为肿瘤抑制因子有利于患者预后，但在肝癌中却起到致癌作用56。

CBX 家族蛋白与肿瘤信号转导

肿瘤的发生发展与多种信号通路的异常激活密切相关，CBX 家族蛋白在其中扮演着重要角色，它们能够调节多个关键信号通路，影响肿瘤细胞的生物学行为。

• Wnt/β-catenin 信号通路：Wnt/β-catenin 信号通路在肿瘤的恶性进展中起关键作用，其异常激活与多种癌症相关。CBX1/2/3/4/7/8 可调节该通路的激活，其中 CBX1 和 CBX3 分别在肝癌和结直肠癌中作为转录激活剂，增强 Wnt/β-catenin 信号通路的活性，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭；CBX2/4/8 在胃癌、肺腺癌和喉鳞状细胞癌中过度激活该通路，但具体机制尚不清楚；CBX7 则通过识别 H3K27me3 标记，沉默下游靶基因，抑制 Wnt/β-catenin 信号通路的激活，发挥肿瘤抑制作用，但在乳腺癌中，CBX7 通过非经典 PRC1 依赖途径抑制该通路，机制有所不同78。
• Hippo 信号通路：Hippo 信号通路对调节细胞增殖、凋亡等生理过程至关重要，在肿瘤中常发生失调。CBX2/4/7 可调节该通路的激活，CBX2 在肝癌中可能独立于经典 PRC1 依赖途径发挥转录激活作用，抑制 Hippo 信号通路，促进肿瘤进展；CBX4 在 Kras^G12D突变的肺腺癌细胞中抑制 Hippo 信号通路，但具体机制不明；CBX7 在胶质母细胞瘤（GBM）中通过经典 PRC1 依赖途径促进 Hippo 信号通路激活，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭910。
• PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路：PI3K/AKT/mTOR 信号通路在肿瘤细胞的存活、生长和增殖中起关键作用，约 50% 的肿瘤病例与之相关。CBX2/3/7/8 可转录调节该通路的激活，CBX2 在乳腺癌和 GBM 中促进 PI3K/AKT 信号通路的激活，加速肿瘤细胞的恶性进展；CBX3 在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和前列腺癌（PCa）中增强下游靶基因的转录活性，调节 PI3K/AKT 信号通路，促进肿瘤发生；CBX8 在胰腺癌细胞中识别 H3K27me3 标记后转录激活下游靶基因，调节 PI3K/AKT 信号通路，促进肿瘤进展；CBX7 在尿路上皮癌（UBC）中通过经典 PRC1 依赖途径抑制 PI3K - AKT 信号通路，延缓肿瘤的恶性进展1112。
• NF-κB 信号通路：核因子 NF-κB 是转录因子家族的关键成员，介导经典和非经典 NF-κB 信号通路。在肿瘤细胞中，经典 NF-κB 信号通路的激活更为普遍，可促进肿瘤的恶性进展。CBX4/6/7 可转录调节该通路的激活，CBX4 在非小细胞肺癌（NSCLC）和骨肉瘤（OS）中促进 NF-κB 信号通路的激活，发挥致癌作用；CBX6 在肝癌中通过非经典 PRC1 独立途径激活下游靶基因，促进 NF-κB 信号通路，加速肿瘤细胞的恶性增殖；CBX7 在不同肿瘤中作用不同，在胃癌中促进 NF-κB 信号通路激活，而在乳腺癌和 ccRCC 中则抑制该通路的激活，发挥肿瘤抑制作用1314。
• TGF-β 信号通路：转化生长因子 -β（TGF-β）信号通路在肿瘤的发生发展中具有重要作用，其失调与肿瘤的多种恶性行为相关。CBX3/7 可转录调节该通路的激活，CBX3 在胰腺癌细胞中作为转录抑制因子，促进 TGF-β 信号通路的激活，加速肿瘤细胞的恶性增殖；CBX7 在宫颈癌（CCA）细胞中调节 TGF-β/PI3K/AKT 信号通路，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，发挥肿瘤抑制作用，但具体机制有待进一步研究1516。
• MAPK 信号通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在细胞增殖、分化和凋亡中起关键作用，其异常调节与多种肿瘤的发生发展相关。CBX2/7/8 可影响该通路的激活，CBX2 在急性髓细胞白血病（AML）中通过经典 PRC1 依赖途径抑制下游靶基因的表达，促进 MAPK 信号通路的激活，发挥致癌作用；CBX8 在肝癌细胞中通过非经典 PRC1 独立途径转录激活下游靶基因，促进 MAPK 信号通路的激活，推动肿瘤的恶性增殖和转移；CBX7 在 UBC 中通过经典 PRC1 依赖途径抑制 MAPK 信号通路的激活，延缓肿瘤细胞的恶性进展，但在 NSCLC 中其调节机制尚不清楚1718。
• Notch 信号通路：Notch 信号通路在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，其失调与多种恶性过程相关。CBX4/8 可调节该通路的激活，在乳腺癌细胞中，CBX4 通过经典 PRC1 依赖途径抑制下游靶基因的表达，促进 Notch 信号通路的激活，发挥致癌作用；CBX8 通过非经典 PRC1 独立途径抑制下游靶基因的表达，同样促进 Notch 信号通路的激活，推动肿瘤的恶性进展1920。
• HIF-1α 信号通路：缺氧诱导因子 1（HIF-1）在肿瘤细胞对缺氧的应答中起关键作用，其活性受多种因素调节。CBX4 可调节 HIF-1α 信号通路的激活，在肝癌细胞中，CBX4 独立于经典 PRC1 依赖途径发挥 SUMO E3 连接酶活性，增强下游靶基因的转录活性，导致 HIF-1α 信号通路的过度激活，促进肿瘤的恶性进展；在 OS 细胞中，CBX4 也能促进 HIF-1α 信号通路的激活，但具体机制有待进一步探索2122。
• P53/P21 细胞周期相关信号通路：转录因子 P21^CDKN1A/P16^INK4a/P53 是肿瘤抑制基因，在肿瘤发展中起关键作用。CBX3/8 可调节该通路的激活，CBX3 在舌鳞状细胞癌（TSCC）和结直肠癌（CRC）中作为致癌因子，通过抑制 P53/P21 信号通路，促进肿瘤细胞的增殖；CBX8 在 UBC 和肝癌中抑制 P53 信号通路，促进肿瘤细胞的恶性增殖；而 CBX7 在甲状腺癌、肺癌和脑胶质瘤细胞中，通过与 HDAC2 相互作用，调节组蛋白乙酰化，激活 P53/P21 信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和迁移2324。
• Rho GTPase 信号通路：Rho GTPases 在调节细胞骨架动力学等多种细胞过程中起关键作用，其异常激活与肿瘤的发生发展密切相关。CBX3/8 可调节该通路的激活，CBX3 在肺腺癌（LUAD）细胞中通过 HP1 介导的转录抑制作用，促进 Rho GTPase 信号通路的激活，推动肿瘤的恶性进展；CBX8 在 GBM、乳腺癌和肺癌中，转录抑制下游靶基因的活性，促进 Rho GTPase 信号通路的激活，加速肿瘤细胞的迁移和侵袭2526。
• PRDM1/c-FOS 信号通路：PRDM1 和 c-Fos 在肿瘤的发生发展中具有重要作用，PRDM1 可负调节 c-FOS 的表达。CBX8 在 UBC 细胞中高度表达，通过非经典 PRC1 独立途径转录抑制 PRDM1 的表达，导致 c-FOS 表达上调，激活 PRDM1/c-FOS 信号通路，促进肿瘤细胞的恶性增殖和转移2728。
• E2F1/BIRC5 信号通路：抗凋亡基因 BIRC5 受 E2F1 的调节，E2F1 的转录激活可促进肿瘤细胞的增殖和存活。CBX5 在 EGFR 突变的 LUAD 细胞中低表达，抑制 E2F1/BIRC5 抗凋亡信号通路的激活，促进肿瘤细胞凋亡，增强患者对 EGFRi 治疗的敏感性，发挥肿瘤抑制作用2930。

针对 CBX 家族蛋白的肿瘤治疗新策略

由于 CBX 家族蛋白与肿瘤细胞的多种恶性特征密切相关，且影响肿瘤患者对放化疗的敏感性，因此成为癌症治疗的潜在靶点。目前，针对 CBX 家族蛋白的抑制剂研发主要从以下几个方面展开：一是针对 CBX 甲基化读取功能的共同结构域 CHD 开发抑制剂，如选择性 CBX2 染色质结构域探针 SW2_152F、CBX7 CHD 抑制剂 MS37452、CBX8 CHD 选择性细胞通透性抑制剂 SW2_110A 等，以及基于肽的抑制剂；二是利用 CBX 蛋白的翻译后修饰开发抑制剂，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂 SAHA 可促进 CBX2 的多聚泛素化和蛋白酶体依赖性降解；三是发现一些天然化合物可通过抑制 CBX 家族蛋白发挥抗癌作用，如白藜芦醇可下调 CBX7 表达，抑制口腔鳞状细胞癌细胞的增殖并诱导其凋亡3132。

然而，CBX 家族蛋白抑制剂的研发和临床应用面临诸多挑战。例如，现有抑制剂的细胞通透性有限，影响其作用效果；药物的生化选择性和脱靶效应存在差异，可能导致药物毒性增加；目前的研究主要局限于细胞实验，缺乏体内研究，距离临床应用还有很长的路要走。

结论与展望

CBX 家族蛋白在肿瘤细胞中调节多种信号通路的机制十分复杂，目前尚未完全明确。不同的 CBX 蛋白在不同肿瘤中发挥着不同的作用，既可以作为致癌因子，也可以作为肿瘤抑制因子，且其表达水平与肿瘤的发生发展并不总是一致。当前对 CBX 家族蛋白的研究还存在一些局限性，如部分研究仅通过生物信息学分析确定其表达模式，未深入探究其与肿瘤发展的关系及具体作用机制；同一肿瘤中不同研究对 CBX 蛋白表达的结果存在差异，可能与样本异质性、数据来源和研究方法不同有关3334。

尽管如此，CBX 家族蛋白作为肿瘤诊断、预后预测的生物标志物以及潜在的治疗靶点，具有重要的研究价值。未来需要进一步深入研究 CBX 家族蛋白在不同肿瘤类型中的促癌或抑癌机制，以发现更精确的治疗靶点，推动癌症治疗的发展，为攻克癌症带来新的希望。