Cell子刊：舌癌类器官揭示化疗耐药性的秘密

东京科学研究所的研究人员称，舌癌（TC）细胞可以通过激活与自噬和胆固醇合成相关的途径进入耐药状态。利用他们开发的大型TC类器官库，研究人员对化学敏感细胞和化学耐药细胞进行了全面的比较分析。他们的努力为舌癌的新治疗方法带来了希望。

　　

口腔癌在世界范围内日益流行，每年新诊断病例超过30万例。在口腔癌中，舌癌（TC）是最常见的类型，通常预后较差。手术联合放化疗是高危TC的主要治疗方法之一。然而，复发率很高，因为肿瘤只能从少数存活的细胞中重建。少数存活的细胞被称为微小残留病（MRD）。

了解MRD形成背后的机制对于改善TC和许多其他形式的癌症的治疗效果至关重要。为了研究它，科学家们经常依靠癌细胞系作为临床前模型，作为测试药物和分析基因和蛋白质作用的方便工具。然而，从原发癌组织中建立癌细胞系相当困难，并且不能准确反映癌症特征。这使得比较患者之间的肿瘤特征具有挑战性。

在这种背景下，由日本东京科学研究所Toshiaki Ohteki教授领导的研究小组采用了一种不同的方法来阐明TC中的MRD。他们没有尝试建立癌细胞系，而是从28名患者的手术样本中建立了一个大规模的舌癌类器官（TCOs）库。类器官是模拟器官的三维组织模型。正如他们在2024年11月5日发表在《发育细胞》（Developmental Cell）上的论文中所解释的那样，该团队试图让这个文库准确地代表患者之间TC中存在的多样性，并用它来确定有希望的治疗途径。

类器官使科学家能够在受控的实验室环境中复制癌症的生物学特性。该团队通过从28名不同年龄和疾病分期的未经治疗的TC患者中获取组织样本，建立了TCO库。他们使用这些类器官进行全面和比较分析，如功能、遗传/表观遗传、组织病理学表征和药物敏感性测试。

他们的实验揭示了对化学耐药机制的新见解，即MRD的形成。通过使用顺铂（一种化疗中的关键药物）治疗TCOs，研究人员发现耐药TCOs表现出一种类似于胚胎滞育的休眠状态——一种在胚胎发育过程中有时发生的暂时停顿。

深入研究后，研究小组发现，耐化疗的tco依赖于自噬（或“内部循环”）和胆固醇生物合成途径的激活来生存。“用特定抑制剂抑制这些途径，可将耐药TCOs转化为耐药TCOs。相反，适当抑制剂的自噬激活赋予对化学敏感的TCO化学抗性，”Ohteki强调说，“鉴于我们独特的TCO文库的比较分析提供了对MRD形成的分子基础的见解，该文库可能为发现有效的药物靶点和生物标志物提供重要资源耐药TC细胞，从而有助于个性化医疗的发展，”Ohteki总结道。

如果幸运的话，在这条道路上的进一步努力将为具有挑战性的口腔癌带来更可靠的治疗策略。