斑马鱼“神预测”！肿瘤学家的新“军师”
肿瘤学家们，是不是在为癌症治疗方案绞尽脑汁？别急，说不定一条小小的斑马鱼就能帮上大忙！葡萄牙即将开启一项超酷的临床试验，让肿瘤学家与斑马鱼携手，一起向癌症“宣战”。
斑马鱼“变身”肿瘤“预言家”
一项定于本月在葡萄牙开始的临床试验旨在找到答案。Champalimaud基金会的发育生物学家Rita Fior，带领团队搞了个大动作。他们把所有参与实验的患者的癌细胞植入斑马鱼胚胎，然后给这些小鱼用抗癌药或辐射，观察荧光肿瘤细胞反应，以此判断患者对治疗是否敏感。这项为期5年的研究是第一个随机试验，哈佛医学院的干细胞生物学家Leonard Zon，虽然没参与试验，但也对斑马鱼充满期待。他说其他癌症化身的动物园已经存在——包括鼠、果蝇和细胞培养——都是为了作为个性化治疗的实验平台，但它们都有局限性。大家都在找能精准预测治疗方法对患者肿瘤影响的办法，斑马鱼要是真行，那大家肯定蜂拥而上。
斑马鱼“过五关斩六将”
别看斑马鱼小，它可一点都不简单。患者肿瘤基因、代谢、生长潜力等差异，让肿瘤学家选治疗方案难上加难。患者可能得挨个试有害治疗，才能找到有效的。基因组分析虽能帮忙筛选，但有突变也不保证治疗有效。 Fior的实验室研究斑马鱼虚拟物近十年，成果斐然。Fior和她的同事在2017年报道说，这些虚拟物可以预测五分之四的结直肠癌患者的化疗结果，之后这些鱼引起了轰动。在《自然通讯》（Nature Communications）杂志2024年发表的一篇报告中，科学家们描述了为55名患者制作虚拟物，并让这些鱼接受与人类相同的化疗。对于其中的50名患者，鱼“预测”了治疗结果。Fior说，一个额外的好处是，虚拟化身可以揭示肿瘤的关键特征，比如它们是否可能转移。其他实验室也报告了类似的关于斑马鱼化身的有希望的发现。
斑马鱼“斗”其他“对手”
斑马鱼可不是没对手。从病人身上提取癌细胞在培养皿里培养的方法，9天能得出血癌结论，10天能得出实体瘤结论，但缺少人体自然环境中的调节成分。果蝇也是个“狠角色”，研究人员给果蝇幼虫基因改造，携关键突变，测试药物阻止突变影响。这种方法能让每个病人有40万个化身，测试多种治疗，统计支持强。不过，果蝇化身临床试验受新冠疫情影响。 小鼠化身也进临床试验了，但长肿瘤、测试治疗得花几个月，大家还在等数据。斑马鱼支持者说，斑马鱼化身好处多，10天就能出结果，比细胞培养快，比养小鼠便宜，还容易分析，能在显微镜下看整个动物，找转移灶也方便。
临床试验“大考”斑马鱼
Fior团队的临床试验，从转移性乳腺癌或卵巢癌患者腹部积液里筛选癌细胞，植入鱼胚胎。研究不是试新药，而是确定哪种获批治疗组合效果好。一半患者按斑马鱼结果用药，一半按医生选的治疗，看结果咋样。 虽然临床医生对用斑马鱼还有点抵触，但要是研究能证明对选治疗方案迷茫的患者有帮助，那斑马鱼化身可就成开创性的“大功臣”啦！肿瘤学家们，准备好迎接斑马鱼这位新“军师”了吗？让我们一起期待斑马鱼在抗癌战场上的精彩表现吧！
然而……
这些鱼面临着竞争对手，包括从病人身上提取并在培养皿中培养的癌细胞。佛罗里达国际大学的癌症研究员Diana Azzam和她的同事在2024年的《Nature Medicine》杂志上报道说，这种方法只需要9天就能得出血癌的结论，10天就能得出实体瘤的结论。然而，与鱼类不同的是，简单培养的癌细胞并不存在于人体的自然环境中。犹他大学的癌症生物学家Alana Welm说：“他们缺少很多我们所知道的调节肿瘤生物学和药物反应的成分。”
由于现在格拉斯哥大学的果蝇遗传学家Ross Cagan和他的同事开发的一项技术，果蝇是另一个潜在的治疗预言者。果蝇是否会自然产生肿瘤是有争议的。因此，研究人员没有从患者身上转移癌细胞，而是对果蝇幼虫进行基因改造，使其携带来自患者肿瘤的关键突变。然后，他们可以测试药物，以确定它们是否能阻止突变的影响。这种方法是有效的：从一只基因改变的果蝇，Cagan和他的同事可以快速地为每个病人培育40万个化身，使他们能够测试一系列广泛的治疗方法，并为结果提供强有力的统计支持。
在2019年和2021年的论文中，Cagan及其同事报告了对两名患者使用这种方法的情况，一名患者患有罕见的唾液腺肿瘤，另一名患者患有转移性结直肠癌。在这两种情况下，果蝇化身发现了暂时阻止肿瘤生长的新药物组合，尽管两个人都没有被治愈。研究人员还开始了一项临床试验，但COVID-19大流行打乱了它。
小鼠化身也已进入临床试验阶段，但在小鼠身上长出肿瘤和测试治疗方法可能需要数月时间。Welm说，这些方法都没有定论。“我们仍在等待数据。”
斑马鱼的支持者认为，他们的化身提供了独特的好处组合。Azzam指出，与细胞培养类似，它们可以在10天内快速产生结果。“时间对临床决策非常重要，”她指出。
当谈到被肿瘤学家接受时，斑马鱼的化身仍然是逆水行舟。根特大学（Ghent University）的分子遗传学家Kathleen Claes的实验室一直在研究斑马鱼，她说：“根据我的经验，临床医生对使用斑马鱼仍然有一点抵触。这项研究如果能证明对那些下一步选择不明确的患者有附加价值，那么它可能是开创性的。”
